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Causal Mediation Analysis with a Time-Dependent Mediator, Time-Dependent Confounders and a Time-to-Event Outcome: Revisiting the Difference Method

本文评估了差分法在处理具有随时间变化的介质、混杂因素以及生存结局的因果中介分析中的表现，发现虽然在使用 Aalen 或 Cox 模型并满足特定假设（例如处理对随时间变化的混杂因素没有效应）的情况下，该方法可以提供无偏估计，但与更稳健的参数化中介 g-公式相比，由于偏差或可压缩性问题，它通常会失效。

原作者： Robin Denz, Nina Timmesfeld

发布于 2026-08-14

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CC BY 4.0

原作者： Robin Denz, Nina Timmesfeld

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你是一名正在试图破解谜题的侦探：一个特定的行为（比如服用某种药物）究竟是如何改变一个人的未来的？有时，药物直接起作用，就像一面魔法盾牌。但通常情况下，它是间接起作用的，就像一位教练训练一名球员，然后由这名球员赢得比赛。在医学科学领域，这被称为中介分析（mediation analysis）。它是一门将总效应拆分为两部分的艺术：即“直接路径”和“间接路径”。

现在，想象这个谜题变得更难了。“球员”（人体内的生物标志物）不仅仅是一个静态的快照；他们每天都在变化。“教练”（治疗手段）也可能每天改变他们周围的环境。而且，“比赛”（结果，如生存情况）并不会在固定时间发生；它可能发生在明天，也可能发生在十年后。这就是带有**时变变量（time-dependent variables）的生存数据（time-to-event data）所呈现的混乱现实。科学家们已经建造了极其复杂、功能强大的计算机来解决这些难题，但这些工具过于沉重且复杂，以至于大多数医生和研究人员无法使用。因此，许多人尝试使用一种被称为差分法（difference method）**的“捷径”。这就像是通过称量整个箱子的重量，再称量去掉物体后的箱子重量，然后相减来猜测隐藏物体的重量。它简单、快速，且需要的数学计算非常少。但是，当比赛如此复杂时，这种捷径真的有效吗？还是说它会引导你找错嫌疑人？

这篇论文是对这种捷径的一次严格测试。作者 Robin Denz 和 Nina Timmesfeld 建立了一个大规模的数字实验室，以观察“差分法”能否在时变变量和生存结局的混沌中生存下来。他们不仅是在凭空猜测；他们构建了数千个他们已知确切真相的虚拟世界（模拟实验）。他们让简单的差分法与一种被称为**参数化中介 g-公式（parametric mediational g-formula）**的重型复杂工具进行对决，后者被视为“金标准”。

以下是他们在模拟实验中的发现：

首先，这种捷径并非万能的解决方案。如果治疗改变了一个随时间变化的因素（例如后期出现的副作用），而该因素随后干扰了中介变量与结局之间的关系，那么差分法就会彻底失败。它会产生混乱，将直接效应与间接效应混淆，并得出有偏误的结果。在这些复杂的场景中，这种捷径显然是错误的。

其次，这种捷径有时有效，但仅限于非常特定的条件。如果结局是罕见的（例如极少数人才会患上的疾病），且研究人员使用一种名为 **Cox 比例风险模型（Cox proportional hazards model）**的特定数学模型，差分法可以给出无偏的答案。同样，如果使用 Aalen 加性风险模型（Aalen additive hazards model），即使结局很常见，只要治疗不会直接导致时变混杂因素，它也能表现良好。然而，如果尝试在 加速失效时间（AFT）模型中使用这种捷径，无论数据多么干净，几乎总是会产生微小但持续存在的误差。这是因为一个被称为“非可加性（non-collapsibility）”的数学特性，使得数学计算不会像你预期的那样相加。

最后，作者将这一测试应用于一个现实世界的案例研究：关于**熊去氧胆酸（UDCA）**的研究，这是一种用于治疗原发性胆汁性胆管炎（一种肝脏疾病）的药物。他们想观察这种药物是否通过减缓肝组织损伤（中介变量）来帮助患者延长寿命。在这个特定的、小型的数据集中，简单的捷径和复杂的金标准工具得出了非常相似的结果。然而，作者警告说，这种相似性可能是由于样本量过小以及数据过于干净而导致的偶然现象。他们强调，在数据混乱且假设经常被违反的现实世界中，依赖简单的差分法是具有风险的。

简而言之，这篇论文表明，虽然差分法是一个诱人的、易于使用的工具，但对于时变生存数据而言，它更像是一个“陷阱”。只有当你对自己的假设和使用的数学模型极其谨慎时，它才有效。在大多数现实场景中，作者建议坚持使用像参数化 g-公式这样复杂、重型的工具，即便它们更难使用，因为它们更有可能告诉你真相。捷径或许能节省时间，但在高风险的医学研究博弈中，它可能会让你失去答案。

技术摘要：包含时间依赖性中介变量、时间依赖性混杂因素及生存结局的因果中介分析

1. 问题陈述

中介分析是用于将总处理效应分解为直接效应和间接效应的标准工具。然而，在涉及生存结局（time-to-event outcomes）、**时间依赖性中介变量（time-dependent mediators）以及时间依赖性混杂因素（time-dependent confounders）**的情境下应用这些方法时，面临着显著的挑战。现有的严谨方法（例如参数化中介 g-公式、动态路径分析、多状态模型）通常在统计学上非常复杂、计算量巨大，且缺乏用户友好的软件实现。

因此，研究人员往往倾向于使用差值法（difference method），这是一种简单的做法，即通过在两个独立的回归模型中分别估计直接效应系数和总效应系数，从而计算出间接效应。虽然该方法广泛应用于连续型结局和时间固定中介变量的情况，但在复杂的纵向生存设定下，差值法的表现具有争议性。以往的研究表明，由于非共缩性（non-collapsibility，在 Cox 模型中）或结构性违背（例如由处理引起的时间依赖性混杂因素），差值法可能会产生有偏估计。然而，目前尚缺乏在具有明确目标估计量（target estimands）的现实数据生成过程（DGP）中，对其在处理时间依赖性中介变量时的经验表现进行系统的评估。

2. 研究方法

2.1 目标估计量与识别

作者基于反事实表示法（Vansteelandt 等人，2019）定义了基于**路径特定效应（path-specific effects）**的目标估计量。这种方法通过递归地定义时间依赖性混杂因素（ $L_t$ ）和中介变量（ $M_t$ ）的反事实历史，规避了处理后混杂（post-treatment confounding）的问题。

总效应 (TE)： $Y^{1,1}$ 与 $Y^{0,0}$ 之间的对比。
直接效应 (DE)： $Y^{1,0}$ 与 $Y^{0,0}$ 之间的对比（中介变量设定为控制组下的反事实状态）。
间接效应 (IE)： $Y^{1,1}$ 与 $Y^{1,0}$ 之间的对比。
这些效应在对应于流行生存模型的三个尺度上进行评估：对数风险比（Cox）、累加风险差异（Aalen）和对数生存时间（加速失效时间 - AFT）。

2.2 对比的方法

本研究将差值法与参数化中介 g-公式（作为基准）进行了比较。

差值法： 拟合两个模型：
1. 总效应模型： 结局 $\sim$ 处理 + 基线混杂因素。
2. 直接效应模型： 结局 $\sim$ 处理 + 时间依赖性中介变量 + 时间依赖性混杂因素 + 基线混杂因素。
  间接效应通过两个处理系数的差值（ $\hat{\theta}_A - \hat{\beta}_A$ ）进行估计。
- 使用的模型包括：Cox 比例风险模型、Aalen 加法风险模型和 AFT（Weibull 分布）。
参数化中介 G-公式： 一种基于模拟的方法，通过对中介变量、混杂因素和结局的条件概率进行建模，进而通过在不同干预情景（ $a, a'$ ）下模拟数据，从而估计反事实结局的期望值。

2.3 模拟研究设计

研究采用离散事件模拟（Gillespie 算法）生成了 $n=2000$ 个个体的样本数据。

变量： 二元基线处理变量 ( $A$ )、基线协变量 ( $X, Z$ )、时间依赖性混杂因素 ( $L_t$ )、时间依赖性中介变量 ( $M_t$ ) 以及时间依赖性结局 ( $Y_t$ )。
情景： 构建了六个情景以改变因果结构：
1. 情景 1： 随机化处理； $L_t$ 是纯粹的结局预测因子（无混杂）。
2. 情景 2： $L_t$ 是中介变量-结局关系的偏倚时间依赖性混杂因素。
3. 情景 3： $L_t$ 与 $M_t$ 之间存在反馈环路。
4. 情景 4： $L_t$ 直接由处理 $A$ 引起（违反了“处理不影响时间依赖性混杂因素”的假设）。
5. 情景 5： 非随机化处理，存在处理-中介关系的混杂。
6. 情景 6： 非随机化处理，存在处理-结局关系的混杂。
参数： 情景包括基线事件概率的变化（罕见 vs 常见结局）以及是否存在间接效应。
性能指标： 估计的间接效应的偏差（Bias）和均方误差（MSE）。

2.4 现实世界应用

研究方法被应用于关于熊脱氧胆酸（UDCA）治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的随机对照试验数据（Lindor 等人，1994）。

处理： UDCA 对比安慰剂。
中介变量： 组织学进展（时间依赖性）。
结局： 无肝移植生存期（生存时间数据）。
混杂因素： 基线疾病阶段、Mayo 风险评分、胆红素；时间依赖性静脉曲张。

3. 关键结果

3.1 模拟研究发现

Aalen 模型（差值法）： 在情景 1–3 和 5–6 中产生了无偏估计，前提是模型设定正确且处理不会直接导致时间依赖性混杂因素 ( $L_t$ )。无论结局是罕见还是常见，这一结论均成立。
Cox 模型（差值法）： 仅当结局为罕见且处理不会直接导致 $L_t$ 时，才能产生无偏估计。对于常见结局，由于非共缩性，无论何种情景，该方法都会产生有偏估计。
AFT 模型（差值法）： 在几乎所有情景下都产生了有偏估计，即使在结局罕见且不存在时间依赖性混杂的情况下也是如此。偏差源于 AFT 系数的非共缩性；即边际直接效应（目标估计量）与模型估计的条件系数不同。
情景 4（处理 $\to$ 混杂因素）： 在所有处理直接导致时间依赖性混杂因素 ( $L_t$ ) 的情景中，所有版本的差值法都产生了有偏估计，无论使用哪种模型或是否在直接效应模型中包含了 $L_t$ 。这是因为对 $L_t$ 进行条件化处理会移除一部分通过 $A \to L_t \to Y$ 流动的直接效应。
参数化 G-公式： 在所有情景和参数组合下均产生了无偏估计，可作为稳健的基准。
效率： 当差值法是无偏的时，它通常表现出比 g-公式更低的均方误差（更高的精确度），这可能是由于本研究中 g-公式在计算点估计时的模拟方差所致。

3.2 现实世界应用结果

在 PBC 数据集中：

差值法（Cox/Aalen/AFT）与 g-公式得出的总效应、直接效应和间接效应的点估计值相似。
UDCA 的总效应显示出保护趋势（风险比 $\approx$ 0.63），但由于样本量较小 ( $n=170$ )，置信区间较宽且包含 1。
通过组织学进展产生的间接效应接近 1（无效），置信区间较宽。
作者指出，在该特定数据集中结果近乎等效，可能是巧合，或者是由于样本量较小掩盖了结构性违背（例如，UDCA 对时间依赖性混杂因素如静脉曲张可能存在的直接影响）。

4. 重要性与结论

本文声称填补了文献中的空白，即系统评估了在具有时间依赖性中介变量和混杂因素的生存结局背景下的差值法表现。

条件效用： 不推荐在上述情境下通用使用差值法。只有在满足以下严格假设时，它才是一种可行的、简单的替代方案：
1. 处理对任何时间依赖性混杂因素均没有直接因果效应。
2. 对于 Cox 模型，结局必须是罕见的。
3. 对于 AFT 模型，由于其固有的非共缩性导致的偏差，通常不推荐使用该方法。
G-公式的稳健性： 尽管参数化中介 g-公式计算复杂，但它仍然是实现多样化结构情景下无偏估计的首选方法。
实践指导： 作者强调，虽然差值法计算高效且易于实现（例如在 R 中仅需两行代码），但其使用需要仔细评估因果有向无环图（DAG）。如果无法证明“处理不影响时间依赖性混杂因素”这一假设成立，差值法将会产生有偏的结果。

文章得出结论：虽然专门的方法非常复杂，但对于复杂的纵向生存数据进行有效的推断是必要的。使用差值法必须极其谨慎，且仅在其严格的结构性假设合理时方可使用。