Global geometry of the genotype-phenotype map illuminates a trade-off between penetrance and mutational adaptability

삶은 안정성과 변화 사이의 끊임없는 협상이다. 모든 살아있는 세포 내부에서 존재의 기계 장치는 결코 완벽하게 정지해 있지 않다. 열적 요동과 무작위적인 분자적 사건들로 인해, 동일한 유전적 청사진을 가진 두 세포가 때때로 약간씩 다른 결과를 만들어낼 수 있다. 이러한 가변성은 양날의 검이다. 안정적인 세상에서 유기체는 매번 성공적인 형태를 신뢰성 있게 생산하여, 그 자손이 생존을 유지하는 형질을 물려받도록 보장해야 한다. 하지만 세상이 변할 때, 즉 기후가 차가워지거나 새로운 포식자가 등장할 때, 그 동일한 신뢰성은 함정이 될 수 있다. 생존하기 위해 인구 집단은 돌연변이를 통해 새롭고 유용한 형태를 우연히 발견할 수 있는 능력을 유지해야 한다. 생물학자들의 핵심 질문은 오랫동안 이 두 가지 필요, 즉 일관성에 대한 필요와 유연성에 대한 필요가 어떻게 조화를 이루는가 하는 것이었다. 완벽하고 신뢰할 수 있는 결과를 보장하는 유전 암호가 미래의 가능성에 대한 문을 잠가버리는 것일까?

연구팀은 이제 이 관계의 숨겨진 기하학적 구조를 지도화하여, 생명이 어떻게 진화하는지를 지배하는 근본적인 절충 관계를 밝혀냈다. 유전자가 물리적 형질로 어떻게 번역되는지에 대한 완전한 수학적 모델을 구축함으로써, 그들은 가장 신뢰할 수 있는 유전 암호가 가장 경직되어 있으며, 새로운 형질에 더 쉽게 접근할 수 있게 해주는 암호는 본질적으로 신뢰성이 낮다는 것을 발견했다. 이 발견은 완벽한 복제본이 되는 것과 유연한 혁신가가 되는 것 사이의 균형이 우연의 문제가 아니라, 유전 공간 자체의 구조에서 비롯된 직접적인 결과임을 시사한다.

이를 이해하기 위해서는 먼저 '침투도(penetrance)'라는 개념을 살펴보아야 한다. 간단히 말해, 침투도는 특정 유전자 세트가 실제로 나타내기로 되어 있는 형질을 실제로 생성할 확률이다. 만약 파란 눈을 결정하는 유전자의 침투도가 높다면, 그 유전자를 가진 거의 모든 사람이 파란 눈을 갖게 된다. 만약 침투도가 낮다면, 유전자는 존재하지만 형질이 나타나지 않거나 다른 변이와 함께 나타나는 경우가 많다. 수십 년 동안 과학자들은 높은 침투도가 대가를 수반할 것이라고 의심해 왔다. 즉, 그것이 환경이 변할 때 유기체가 새로운 형질을 진화시키는 것을 더 어렵게 만들 수 있다는 것이다. 이전 연구들도 이를 암시했지만, 이미 진화에 의해 형성된 유전 암호의 작고 국소적인 영역만을 살펴보았다. 그들은 전체 그림을 볼 수 없었는데, 가능한 유전적 조합의 수가 너무 방대하여 실제 생물학적 시스템에서 그 모두를 확인하는 것이 불가능했기 때문이다.

연구진은 상호작용하는 자석의 물리학에서 영감을 얻은 추상적 모델을 구축함으로써 이러한 한계를 우회했다. 시뮬레이션에서 그들은 유전자를 연결망으로 취급했고, 그 결과로 나타나는 형질을 위 또는 아래를 향할 수 있는 스핀(spin)의 패턴으로 취급했다. 이러한 설정은 자연에서는 불가능한 일을 가능하게 해주었다. 즉, 그들은 시스템 내의 모든 가능한 유전 암호에 대한 결과를 계산할 수 있었다. 그들은 단순히 가장 가능성 높은 결과만을 본 것이 아니라, 모든 가능한 형질이 나타날 확률에 대한 전체 확률 분포를 계산하여, 모든 유전 암호에 대해 각 형질이 나타날 확률을 지도화했다. 이 철저한 재구성을 통해 그들은 진화가 이미 지나온 경로만이 아니라, 가능성의 전체 지형을 볼 수 있었다.

그들이 발견한 것은 명확하고 전역적인 패턴이었다. 높은 신뢰도(높은 침투도)로 형질을 만들어내는 유전 암호들은 해당 형질이 성공적인 영역의 깊은 내부부에 위치했다. 이 코드들은 또한 잘 작동하는 다른 코드들에 의해 둘러싸여 있었는데, 이는 돌연변이가 발생하더라도 유기체가 건강을 유지하며 동일한 형질을 계속 유지할 가능성이 높음을 의미했다. 이를 과학자들은 돌연변이 강건성(mutational robustness)이라고 부른다. 그러나 이 안전함에는 대가가 따랐다. 이 코드들은 "안전 지대"의 너무 깊숙한 곳에 박혀 있었기 때문에, 다른 형질들이 존재하는 가장자리로부터 멀리 떨어져 있었다. 변화된 환경에서 새로운 적응 형질에 도달하기 위해, 높은 침투도를 가진 유기체는 생존 불가능한 수많은 단계를 거치며 유전 공간을 통과하는 매우 길고 어려운 여정을 거쳐야만 했다.

대조적으로, 낮은 침투도를 가진 유전 암호들은 이러한 성공적인 영역의 주변부(fringes)에서 발견되었다. 이 코드들은 신뢰성이 낮았다. 정상적인 조건 하에서 이들은 단일하고 명확한 결과보다는 다양한 형질의 혼합을 만들어내는 경우가 많았다. 하지만 바로 이 불안정성이 그들을 대안적 형질의 유전 암호들과 바로 맞닿게 배치했다. 환경이 변했을 때, 이 유기체들은 뚜렷한 이점을 가졌다. 그들의 돌연변이는 이미 경계선에 서 있었기 때문에 새로운 고적응 영역으로 착륙할 가능성이 더 높았다. 연구진은 유전 코드가 성공적인 영역의 중심에 가까울수록 돌연변이에 대한 강건성은 높아지지만, 새로운 환경으로 탈출하기는 더 어려워진다는 것을 관찰했다. 코드가 주변부에 위치할수록 새로운 해결책으로 뛰어들기는 더 쉬워지지만, 현재의 환경에서의 신뢰성은 낮아졌다.

연구진은 또한 어떤 유형의 코드가 승리하는지 보기 위해 환경 조건에 따라 진화가 어떻게 전개되는지를 시뮬레이션했다. 환경이 고정되어 있고 생물학적 과정의 노이즈가 높은, 변화가 없는 세상에서는 자연 선택이 신뢰할 수 있는 고침투도 코드를 강력하게 선호한다. 일관성을 유지해야 한다는 압박이 유연성의 필요성을 압도하며, 인구 집단은 적합도 지형의 깊고 안전한 내부로 자리 잡는다. 그러나 환경이 빈번하게 변할 때는 규칙이 뒤바뀐다. 인구 집단은 새로운 해결책에 더 쉽게 접근할 수 있는 낮은 침투도 코드를 선호하며 가장자리로 밀려난다. 시뮬레이션은 환경 변화의 빈도가 신뢰성과 적응성 사이의 균형을 조절하는 다이얼 역할을 한다는 것을 보여주었다.

이 연구는 왜 불완전한 침투도가 존재하는지에 대한 오랜 수수께끼를 해결한다. 만약 높은 신뢰성이 그렇게 좋다면, 왜 형질을 제대로 발현하지 못하는 유전자들이 존재하는가? 그 답은 유전 지도의 기하학적 구조 자체에 있다. 절충은 시스템의 결함이 아니라 구조적 특징이다. 하나의 환경에서 유전자형을 강건하게 만드는 바로 그 전역적 조직이, 다른 환경으로의 적응을 어렵게 만든다. 연구진의 발견은 인구 집단이 걷게 될 진화의 경로가 주변 세계가 얼마나 자주 변화하느냐에 의해 결정된다는 점을 시사한다. 세상이 안정적이라면 생명은 경직되고 신뢰할 수 있게 된다. 세상이 혼돈스럽다면 생명은 유연하고 불확실해진다. 이 두 상태 사이의 균형은 무작위적인 것이 아니다. 그것은 생명이 진화하는 공간의 형태가 빚어낸 직접적인 결과이다.