Characterization of an early-diverging KCNE potassium-channel auxiliary subunit in the jawless vertebrate lamprey

당신의 몸속에 흐르는 전기 신호가 거대하고 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 전력망은 세포벽을 통해 전기(이온)가 흐를 수 있도록 열리고 닫히는 **이온 통로(ion channels)**라는 작은 문들로 이루어져 있습니다. 이 중 KCNQ1이라는 특정 유형의 문은 도시의 불빛이 얼마나 빨리 어두워지고 밝아지는지를 조절하는 마스터 스위치입니다. 하지만 이 스위치는 혼자 작동하지 않습니다. 언제 어떻게 열릴지를 정확히 알려줄 작은 조력자, 즉 "사이드킥(sidekick)" 단백질이 필요합니다. 유악류(우리, 물고기, 개구리 같은 턱이 있는 척추동물)의 동물계에는 KCNE1부터 KCNE6까지 이름 붙여진 여섯 종류의 알려진 사이드킥들이 있습니다. 각자는 고유한 성격을 가지고 있습니다. 어떤 것은 문을 느리고 늦게 열리게 하고, 어떤 것은 즉각적으로 열리게 한 뒤 계속 열려 있게 만듭니다.

그렇다면 이 동물들의 아주 오래된 조상들은 어땠을까요? 계통수가 갈라지기 전, 최초의 사이드킥들은 어떤 모습이었을까요? 바로 이 논문이 다루는 내용입니다. 연구자들은 공룡이 존재하기 전부터 헤엄쳐 온 데칼코마니처럼 생긴 턱이 없는 뱀장어 형태의 생물인 **칠성장어(lamprey)**의 게놈을 탐색했습니다. 그들은 그곳에서 KCNE0라고 이름 붙인, 하나의 신비로운 사이드킥 유전자를 발견했습니다.

발견: "카멜레온" 사이드킥
KCNE0를 유전적 카멜레온이라고 생각해보세요. 과학자들이 이 유전자의 DNA 서열을 알려진 여섯 종류의 사이사이드킥과 비교했을 때, 그것은 어느 하나와 똑같이 닮지 않았습니다. 그것은 마치 온 가족의 특징을 모두 공유하지만 그 어떤 단일 가지에도 딱 들어맞지 않는 친척처럼, 모든 사이드킥의 특징이 섞여 있었습니다. 너무나 독특했기에, 연구자들은 이것을 단순히 "KCNE1"이나 "KCNE3"라고 부를 수 없었고, 대신 KCNE0라는 새로운 이름을 붙여주어야 했습니다.

실험: 섞고 맞추기
이 고대의 사이드킥이 실제로 무엇을 하는지 알아보기 위해, 연구자들은 실험실에서 "프랑켄슈타인" 놀이를 했습니다. 그들은 칠성장어의 KCNQ1 문을 칠성장어의 KCNE0 사이드킥과 짝을 지은 뒤, 이 조합을 (전기 신호를 테스트하기에 적합한) 개구리 알에 주입했습니다.

결과는 다음과 같았습니다:

• 본래의 쌍: 칠성장어의 문이 칠성장어의 사이드킥을 만났을 때, 문은 신호를 기다리지 않았습니다. 문은 활짝 열린 채로 유지되었고, 일정하고 지속적인 전기의 흐름을 만들어냈습니다. 이는 현대 인류의 KCNE3가 하는 역할과 정확히 일치합니다. 이는 KCNE0가 이러한 "항상 켜져 있는" 조력자의 고대 버전임을 시사합니다.
• 전압 센서: 전압 클램프 형광 분석법(voltage-clamp fluorometry, 문이 움직이는 것을 관찰하기 위해 작은 야광봉을 붙이는 것과 같은 기술)이라는 특별한 카메라 기법을 사용했을 때, 연구자들은 KCNE0가 문의 내부 센서가 어떻게 움직이는지를 변화시킨다는 것을 발견했습니다. KCNE0는 문을 언제든 움직일 준비가 된 "반쯤 열린" 상태로 안정화시킵ุ다.

"종 특이적" 규칙
연구자들은 그다음 재미있는 실험을 진행했습니다. 칠성장어의 문과 인간의 사이드킥을 섞거나, 인간의 문과 칠성장어의 사이드킥을 섞으면 어떻게 될까요?

• 결과: 그것은 약간의 불협화음이었습니다. 칠성장어의 KCNE0를 인간이나 제브라피쉬의 문과 짝을 지었을 때, 그 효과는 약하거나 엉망이었습니다. 칠성장어의 사이드킥은 자신의 종류와 함께했을 때처럼 인간의 문을 길들이지 못했습니다.
• 결론: 이는 이 단백질들이 수백만 년에 걸쳐 각자의 종에 맞춰 특별하게 조정된 퍼즐 조각과 같다는 것을 시사합니다. 칠성장어의 사이드킥은 아무 문에나 들어맞는 것이 아니라, 자신의 칠성장어 문에 완벽하게 들어맞지만 인간의 버전과는 어려움을 겪는 것입니다.

"마법의 스위치" 돌연변이
이 이야기에서 가장 흥istic한 부분입니다. 연구자들은 현대의 사이드킥 중 하나인 KCNE4가 "브레이크"라는 점에 주목했습니다. KCNE4는 문을 닫아버리는 정지 표지판 역할을 하는 특별한 4-류신(four-leucine, 아미노산의 일종) 서열을 가지고 있습니다. 칠성장어의 KCNE0는 자연적으로 이 정지 표지판을 가지고 있지 않았습니다.

그래서 과학자들은 칠성장어 사이드킥의 코드를 가지고 놀았습니다. 그들은 칠성장어의 KCNE0를 가져와서 그 안에 특정 4-류신 "정지 표지판" 서열을 외과적으로 삽입했습니다.

• 결과: 갑자기 칠성장어의 사이드킥이 성격이 변했습니다! 문을 열린 상태로 유지하는 대신, 그것은 현대의 "브레이크"인 KCNE4처럼 행동하며 전류를 억제하기 시작했습니다.
• 교훈: 이는 고대의 KCNE0가 유연하고 "특수화되지 않은" 조력자였음을 시사합니다. 그것은 아직 하나의 특정 직무에 갇혀 있지 않았습니다. 연구자들이 아주 작은 코드 조각을 추가함으로써, 그것을 "브레이크"로 바꿀 수 있었던 것은 이미 이 고대 단백질 안에 다양한 행동을 위한 청사진이 숨겨져 있었음을 증명합니다.

찾아내지 못한 것 (그리고 배제한 것)
이 논문이 말하지 않는 내용도 중요합니다.

• 연구자들은 KCNE0가 정확히 KCNE1, KCNE3 또는 다른 현대적 사이드킥과 같다는 것을 찾아내지 못했습니다. 논문은 KCNE0가 그들 중 어느 하나와도 특별히 유사하지 않다고 명시하고 있습니다.
• 연구자들은 KCNE0가 실제 칠성장어의 살아있는 몸속에서 실험실의 개구리 알에서처럼 똑같이 작동한다는 것을 증명하지 못했습니다. 그들은 심장, 뇌, 아가미와 같은 많은 기관에서 (단백질의 설계도인) 전사체(transcripts)를 발견했지만, 실제 칠성장어 내부에서 단백질이 실제로 작동하는 모습은 아직 보지 못했습니다. 그들은 이것이 야생에서도 유사한 일을 할 수도 있다고 제안하지만, 이는 여전히 가설 단계입니다.
• 연구자들은 KCNE0가 쉽게 KCNE1 같은 조력자로 변할 수 있다는 것을 찾아내지 못했습니다. 그들이 "KCNE1 스타일"의 코드로 교체하려고 시도했을 때, 그것은 작동하지 않았으며 사이드킥은 여전히 "항상 켜져 있는" 상태를 유지했습니다. 이는 단 하나의 간단한 교체만으로 그것을 어떤 유형의 조력자로도 만들 수 있다는 생각을 배제합니다.

거시적 관점
이 논문은 KCNE0가 KCNE 가족의 고대적이고 유연한 조상임을 시사합니다. 유악류가 여섯 종류의 특화된 사이드킥(어떤 것은 늦추고, 어떤 것은 빠르게 하고, 어떤 것은 브레이크를 거는 용도)을 진화시키기 전에는, KCNE0와 같이 더 일반적인 목적을 가진 조력자가 있었을 것입니다. 그것은 아주 작은 "정지 표식" 서열을 추가하는 것과 같은 방식으로 쉽게 조정될 수 있었으며, 이를 통해 동물이 진화함에 따라 새로운 역할을 맡을 수 있었습니다. 이것은 진화의 한 장면을 포착한 것으로, 아직 무엇이 될지 결정하지 못했지만 오늘날 우리가 보는 다양한 전문화된 조력자가 될 수 있는 잠재력을 지닌 단백질을 보여줍니다.