Characterization of an early-diverging KCNE potassium-channel auxiliary subunit in the jawless vertebrate lamprey

あなたの体の中の電気信号が、巨大で賑やかな都市のようなものだと想像してみてください。電力網は、細胞壁を通して電気（イオン）の流れを制御するために開閉する、イオンチャネルと呼ばれる小さなゲートによって作られています。この特定の種類のゲートであるKCNQ1は、街の明かりがどのように暗くなったり明るくなったりするかを制御するマスタースイッチです。しかし、このスイッチは単独では機能しません。いつ、どのように開くかを正確に伝えるための、「相棒」となる小さなヘルパー、プロテイン（タンパク質）を必要とします。私たちや魚、カエルといった顎を持つ脊椎動物の動物界には、KCNE1からKCNE6と名付けられた6つの既知の相棒が存在します。それぞれがユニークな個性を持っており、あるものはゲートをゆっくりと遅れて開かせ、またあるものは瞬時に開いてそのままの状態を維持させます。

では、これら動物たちの古代の祖先たちはどうだったのでしょうか？系統樹が分かれる前、最初の相棒たちはどのような姿をしていたのでしょうか？そこで、この論文が登場します。研究者たちは、恐竜が存在する前から泳ぎ続けている、顎のないウナギのような生き物であるヤツメウナギのゲノムを探索しに行きました。彼らは、KCNE0と名付けられた、たった一つの謎めいた相棒遺伝子を見つけ出したのです。

発見： 「カメレオン」のような相棒
KCNE0を遺伝的なカメレオンだと考えてみてください。科学者たちがそのDNA配列を6つの既知の相棒と比較したところ、それはどれか一つに正確に似ているわけではありませんでした。それは、家族全員の特徴を共有しているものの、どの枝にも綺麗にはまらない従兄弟のように、それらすべての混合物でした。あまりにもユニークであったため、彼らはそれを単に「KCNE1」や「KCNE3」と呼ぶことはできず、KCNE0という新しい名前を与えなければなりませんでした。

実験： 混ぜて、合わせる
この古代の相棒が実際に「何をするのか」を見るために、研究者たちはラボで「フランケンシュタイン」のゲームを行いました。彼らはヤツメウナギのKCNQ1ゲートを取り出し、それをヤツメウナギのKCNE0相棒と組み合わせ、そしてこのコンボをアフリカツメガエル（電気信号のテストに最適です）の卵に注入しました。

結果は以下の通りです：

• ネイティブのペア： ヤツメウナギのゲートがヤツメウナギの相棒に出会うと、ゲートは信号を待つことなく、パッと開き、開いたままの状態を維持しました。これは、電流が一定かつ継続的に流れる状態を作り出します。これは、ヒトにおける現代の相棒KCNE3がまさにしていることです。このことから、KCNE0は、この「常時オン」のヘルパーの古代のバージョンであることが示唆されます。
• 電圧センサー： 電圧クランプ蛍光顕微鏡法（ゲートの動きを観察するために、ゲートに小さな光る棒を付けるような手法）という特別なカメラ技術を用いて、彼らはKCNE0がゲートの内部センサーの動きをどのように変えるかを見ました。KCNE0は、ゲートを「半開き」の位置で安定させ、いつでも動ける状態にします。

「種特異的」なルール
次に、研究者たちは楽しい実験を行いました。ヒトのゲートとヤツメウニアの相棒を混ぜたら、あるいはヒトの相棒とヤツメウナギのゲートを混ぜたらどうなるでしょうか？

• 結果： それは、少しミスマッチでした。ヤツメウナギのゲートとヒトのゲートを組み合わせた場合、あるいはヒトのゲートとヤツメウナギの相棒を組み合わせた場合、その効果は弱かったり、乱れたりしました。ヤツメウナギの相棒は、自分自身の種類に対して行ったように、ヒトのゲートを制御することができなかったのです。
• 結論： これは、これらのタンパク質が、数百万年にわたってそれぞれの種に合わせて調整されたパズルのピースのようなものであることを示唆しています。ヤツメウナギの相棒は、どんなゲートにもフィットするわけではなく、自身のヤツメウナギのゲートには完璧にフィットしますが、ヒトのバージョンには苦戦するのです。

「魔法のスイッチ」変異
ここが最も遊び心のある部分です。研究者たちは、現代の相棒の一つであるKCNE4が「ブレーキ」であることを発見しました。それは、ゲートをシャットダウンするストップサインとして機能する、特別な4つのロイシン（アミノ酸の一種）配列を持っています。ヤツメウナギのKCNE0には、自然にはこのストップサインがありませんでした。

そこで、科学者たちはヤツメウナギの相棒のコードをいじりました。彼らはヤツメウナギのKCNE0を取り出し、その特定の4つのロイシンによる「ストップサイン」配列を中に外科的に挿入しました。

• 結果： 突然、ヤツメウナギの相棒は性格を変えました！ゲートを開けたままにする代わりに、それは現代の「ブレーキ」であるKCNE4のように振る舞い、電流を抑制し始めたのです。
• 教訓： これは、古代のKCNE0が柔軟で「非特化」なヘルパーであったことを示唆しています。それはまだ一つの特定の仕事に縛り付けられてはいませんでした。ほんの少しのコードを加えるだけで、研究者はそれを「ブレーキ」へと変えることができ、その設計図がすでにこの古代のタンパク質の中に隠されていたことを証明しました。

見つけられなかったこと（および、排除されたこと）
この論文が何を述べていないかを理解しておくことは重要です。

• 彼らは、KCNE0がKCNE1、KCNE3、または他のどの現代の相棒と全く同じであるとは述べていません。論文は、KCNE0がそれらのうちのどれか一つとも特に類似していないことを明示しています。
• 彼らは、KCNE0が実際のヤツメウナギの生体内において、実験用のアフリカツメガエルの卵の中でと同じように機能することを証明していません。彼らは心臓、脳、鰓（えら）などの多くの器官で、その転写物（設計図）を見つけましたが、実際のヤツメウナギの中でタンパク質が実際に機能している様子まではまだ見ていません。彼らは、それが野生下でも同様の働きをしているかもしれないと示唆していますが、それはまだ仮説の段階です。
• 彼らは、KCNE0が簡単にKCNE1のようなヘルパーに変わることができるとは見出していませんでした。彼らが「KCNE1スタイルの」コードへの入れ替えを試みたとき、それはうまくいかず、相棒は「常時オン」の状態のままでした。これは、単純な入れ替えだけで、あらゆるタイプのヘルパーに変わることができるという考えを否定するものです。

総括
この論文は、KCNE0がKCNEファミリーの古代の、柔軟な祖先を代表していることを示唆しています。顎を持つ脊椎動物が、6つの特化した相棒（速度を遅らせるもの、速めるもの、ブレーキをかけるものなど）を進化させる前には、おそらくKCNE0のような、より汎用的なヘルパーが存在していました。それは、例えば小さな「ストップサイン」配列を加えるといった具合に、容易に調整が可能でした。これは、進化の過程で新しい役割を担うための可能性を秘めていたということです。これは、進化の真っ最中を切り取ったスナップショットであり、まだ自分が何になりたいのかを決めていないものの、今日見られるあらゆる特化したヘルパーになる可能性を保持しているタンパク質の姿を描いています。