Emergence of Task-Related Motor Cortical Dysfunction in Mice with Progressive Parkinsonism
MitoPark 마우스를 이용한 본 연구는 점진적인 도파민 신경 퇴행이 M1 피라미드 뉴런, 특히 피질척수 세포군 내에서의 세포 활동 감소, 뉴런 공동 활성화 저해, 그리고 운동 인코딩 안정성 저하로 특징지어지는 과업 관련 운동 피질 기능 장애의 출현을 초래하며, 이것이 숙련된 운동 결손의 발생과 상관관계가 있음을 입증한다.
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파킨슨병은 사람들이 움직임을 수월하게 수행하는 능력을 서서히 앗아가는 질환입니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 문제가 뇌 깊은 곳에서 시작된다는 것을 이해해 왔는데, 그곳은 도파민이라는 화학 물질을 생성하는 특정 세포 집단이 죽기 시작하는 곳입니다. 이 화학 물질은 매끄러운 움직임에 필수적이며, 이것이 없으면 움직임을 제어하는 뇌의 내부 기계 장치는 잼이 걸린 듯 멈추기 시작합니다. 전통적인 관점은 이 문제가 움직임 명령을 전달하는 중앙 교환대 역할을 하는 기저핵이라 불리는 깊은 뇌 영역 내에 주로 머물러 있다는 것이었습니다. 그러나 최근의 생각은 이 문제가 그 안에만 국한되지 않고, 글을 쓰거나 단추를 채우는 것과 같은 복잡한 동작을 계획하고 실행하는 역할을 담당하는 뇌의 바깥층인 피질까지 위로 퍼져 나간다는 점을 시사합니다. 이 손상이 정확히 어떻게, 그리고 언제 피질에 도달하는지를 이해하는 것은 증상이 심각해지기 전에 질병을 치료할 수 있는 새로운 방법을 밝혀낼 수 있기 때문에 매우 중요합니다.
이를 조사하기 위해 연구진은 독소를 통해 갑작스럽게 유도되는 것이 아니라 시간이 흐름에 따라 자연스럽게 파킨슨병이 발생하는 특수한 종류의 생쥐를 활용했습니다. 미토파크(MitoPark) 생쥐로 알려진 이 쥐들은 인간에게 나타나는 느린 진행 과정을 모방하여 도파민 생성 세포를 점진적으로 잃게 됩니다. 과학자들은 질병이 진행됨에 따라 일차 운동 피질, 즉 사지의 움직임을 제어하는 특정 영역에서 어떤 일이 일어나는지 관찰하고자 했습니다. 연구진은 생쥐들이 한쪽 발을 뻗어 슬롯에 있는 작은 설탕 과립을 잡아 입으로 가져오는 어려운 과제를 수행하도록 훈련시켰습니다. 이는 정밀한 협응을 필요로 하며 운동 피질에 크게 의존하는 숙련된 동작입니다. 생쥐들이 이 과제를 숙달하자, 연구진은 쥐가 자유롭게 움직이는 동안 개별 신경 세포의 활동을 직접 들여다볼 수 있도록 뇌에 아주 작고 특화된 렌즈를 삽입했습니다.
생쥐가 나이가 들고 도파민 수치가 떨어짐에 따라, 과립을 향해 손을 뻗는 과제에 대한 수행 능력이 떨어지기 시작했습니다. 처음에는 건강한 쥐들과 마찬가지로 자주 손을 뻗었지만, 점차 과립을 놓치는 횟수가 늘어났습니다. 생쥐가 16주 차가 되었을 때, 성공률은 명확히 감소했습니다. 연구진은 또한 생쥐들이 과제를 시작하려는 의욕이 줄어든 것처럼 보이며, 첫 번째 움직임을 시작하는 데 더 오랜 시간이 걸리고 활동에 참여하는 시간도 짧아졌다는 점을 발견했습니다. 그러나 주요 문제는 단순히 동기 부여의 부족이라기보다는 기술의 상실에 있는 것으로 보였습니다. 여전히 과제를 성공하고 있는 생쥐들의 움직임을 분석했을 때, 연구진은 손을 뻗는 동작이 건강한 생쥐들에 비해 더 짧고 느리다는 것을 발견했습니다. 생쥐들은 단순히 적게 움직이는 것이 아니라 다르게 움직이고 있었으며, 이는 미세한 운동 기술을 제 위한 제어 시스템이 무너지고 있음을 시사했습니다.
이러한 실패가 일어나는 동안 뇌 내부에서 어떤 일이 벌어지는지 확인하기 위해, 연구진은 운동 피질 내 신경 세포들의 전기적 활동을 관찰했습니다. 연구진은 질병이 진행됨에 따라 이 세포들의 전반적인 활동이 현저히 감소한다는 것을 발견했습니다. 이는 특히 생쥐가 실제로 과립을 향해 손을 뻗으려고 할 때 두드러졌습니다. 세포들은 움직임을 안내하기 위해 신호를 보내야 할 바로 그 순간에 오히려 조용해지고 반응이 덜해졌습니다. 연구진은 이 영역의 두 가지 다른 유형의 신경 세포를 더 자세히 살펴보았습니다. 한 유형은 근육으로 신호를 전달하기 위해 척수로 신호를 보내고, 다른 유형은 뇌의 다른 부분과 소통합니다. 연구진은 근육으로 신호를 보내는 세포들이 움직임을 시도하는 동안 눈에 띄게 조용해지고 활동성이 낮아졌다는 사실을 발견했습니다. 다른 유형의 세포는 이와 같은 급격한 활동 저하를 보이지 않았습니다. 이는 움직임을 위한 최종 명령을 전달하는 특정 경로가 가장 많이 방해받는다는 것을 시사합니다.
또한 이 연구는 신경 세포들이 조화로운 방식으로 함께 작동하는 능력을 잃어가고 있음을 보여주었습니다. 건강한 생쥐의 경우, 그룹 형태의 세포들이 움직임을 실행하기 위해 동시에 신호를 보내지만, 질병이 있는 생쥐에서는 이러한 동기화가 무너졌습니다. 동시에 활성화되는 세포의 수가 적어졌고, 신호를 보내는 세포들은 더 독립적으로 행동하는 것처럼 보였습니다. 더욱이 연구진은 동일한 개별 세포들을 몇 주 동안 추적했는데, 그 결과 세포들의 행동이 불안정해졌음을 발견했습니다. 한 주에 손을 뻗는 움직임을 도왔던 세포가 다음 주에는 그렇지 않거나, 혹은 완전히 다른 방식으로 행동할 수도 있었습니다. 이러한 일관성의 결여는 뇌의 움직임 지도가 점점 흐릿하고 신뢰할 수 없게 되고 있음을 의미했습니다.
마지막으로, 연구진은 컴퓨터 모델을 사용하여 신경 세포의 활동이 생쥐가 손을 뻗고 있는지 아니면 그냥 가만히 앉아 있는지를 얼마나 잘 예측할 수 있는지 확인했습니다. 건강한 생쥐의 경우, 세포 활동의 패턴은 모델이 쉽게 읽을 수 있는 명확하고 안정적인 신호였습니다. 파킨슨병이 있는 생쥐의 경우, 이 신호는 혼란스러워졌습니다. 보통 함께 작동하여 움직임을 신호하던 특정 세포 그룹들이 시간이 지남에 따라 그 역할을 바꾸면서, 뇌가 움직이려는 의도를 해독하는 것이 훨씬 더 어려워졌습니다. 이 연구는 운동 피질이 단순히 활동이 줄어드는 것이 아니라 무질서해진다는 결론을 내립니다. 세포들은 적절한 그룹으로 신호를 보내는 능력을 잃고, 움직임에 일관되게 반응하지 않으며, 신체를 향해 움직임 명령을 전달하는 특정 경로가 특히 조용해집니다. 뇌의 바깥층에서 발생하는 이러한 붕괴는 도파민의 손실과 함께 발생하며, 이는 질병에서 보이는 숙련된 움직임의 상실을 초래하는 이중 타격이 됩니다.
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