Emergence of Task-Related Motor Cortical Dysfunction in Mice with Progressive Parkinsonism
通过使用 MitoPark 小鼠，本研究表明进行性多巴胺能神经变性会导致任务相关运动皮层功能障碍的出现，其特征为 M1 锥体神经元（特别是皮质脊髓神经元群体）内细胞活性降低、神经元协同激活受损以及运动编码稳定性退化，这与熟练运动能力的缺陷出现相关。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
帕金森病是一种逐渐剥夺人们轻松运动能力的疾病。几十年来，科学家们一直了解这种问题始于大脑深处，即产生一种被称为多巴胺的化学物质的特定细胞群开始死亡的地方。这种化学物质对于平滑运动至关重要，如果没有它，大脑用于控制运动的内部机制就会发生卡顿。传统的观点认为，问题主要局限在被称为基底节的深层脑区，该区域就像是运动指令的中央交换机。然而，近期的研究思路表明，问题并不仅限于此；它会向上蔓延到大脑的外层——皮层，而皮层负责规划和执行如书写或扣纽扣等复杂动作。准确了解这种损伤是如何以及何时到达皮层的至关重要，因为这可能揭示在症状变得严重之前治疗该疾病的新方法。
为了对此进行调查，研究小组转向了一种能自然发展出帕金森病的特殊小鼠，而不是通过毒素突然诱发疾病的小鼠。这些被称为 MitoPark 的小鼠会逐渐失去多巴胺分泌细胞，模拟了人类那种缓慢进展的过程。科学家们想要观察随着疾病进展，位于初级运动皮层（即控制肢体运动的特定大脑区域）内发生了什么。他们训练小鼠完成一项困难的任务：用一只爪子伸向一个槽位去抓取一粒小糖丸，并将其带到嘴边。这是一项需要精确协调且高度依赖运动皮层的熟练动作。一旦小鼠掌握了这项任务，研究人员就在它们的大脑中植入了一个微小的特制透镜，使他们能够在小鼠自由活动时直接观察单个神经细胞的活动。
随着小鼠年龄增长和多巴胺水平下降，它们在伸手抓取任务中的表现开始下滑。起初，患病小鼠的成功率与健康小鼠一样，但随后它们开始更频繁地错过糖丸。到小鼠十六周大时，它们的成功率已明显下降。研究人员注意到，小鼠似乎也变得不那么渴望开始任务，它们开始动作的时间变长，参与活动的持续时间也缩短了。然而，主要问题似乎在于技能的丧失，而非仅仅是缺乏动力。当研究人员分析那些仍能成功的动作时，他们发现这些伸手动作比健康小鼠的动作更短、更慢。小鼠不仅仅是动得少了，它们的运动方式也发生了变化，这表明精细运动控制系统正在崩溃。
为了观察在这些失败发生时大脑内部的情况，研究人员观察了运动皮层中神经细胞的电活动。他们发现，随着疾病的进展，这些细胞的总活动量显著下降。当小鼠实际尝试伸手抓取糖丸时，这种情况尤为明显。细胞变得更加安静，且在它们本该通过放电来引导运动时，反应性也降低了。研究人员随后更仔细地观察了该区域两种不同类型的神经细胞。一类是将信号发送到脊髓以驱动肌肉，另一类则是与其他大脑部分进行通信。他们发现，那些向肌肉发送信号的细胞在尝试伸手抓取时，其活跃度下降最为显著。另一类细胞则没有表现出同样剧烈的活动下降。这表明，负责将最终运动指令传导至身体的特定通路受到了最严重的干扰。
研究还显示，这些神经细胞正在失去协同工作的能力。在健康小鼠中，细胞群会同步放电以执行一次运动，但在患病小鼠中，这种同步性瓦解了。同时激活的细胞数量减少了，而且那些确实在放电的细胞表现得更加独立。此外，研究人员在数周内追踪了相同的个体细胞，发现它们的行为变得不稳定。某一个细胞在一周内可能协助了一次伸手动作，但下一周可能就不会，或者表现出完全不同的行为。这种缺乏一致性的现象意味着，大脑的运动图谱正变得模糊且不可靠。
最后，研究人员使用计算机模型来测试这些神经细胞的活动在预测小鼠是在伸手还是在静止不动方面的效果。在健康小鼠中，细胞活动的模式是一个清晰且稳定的信号，模型可以轻松读取。而在患有帕金森病的小鼠中，这个信号变得混乱。通常协同工作以发出伸手信号的特定细胞群，其角色随时间推移而改变，使得大脑很难解码运动意图。研究结论指出，随着帕金森病的进展，运动皮层不仅仅是活跃度降低，而是变得紊乱。细胞失去了在正确群体中放电的能力，它们对运动的反应不再具有一致性，且负责携带运动指令至身体的特定通路变得尤为沉寂。这种发生在脑外层的崩溃，伴随着多巴胺的流失，共同造成了该疾病中所见的熟练运动能力的丧失。
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