Context-dependent correlations mislead transcriptomic network inference in bulk and single-cell data

당신이 군중 속에서 두 사람이 동시에 얼마나 자주 웃는지를 관찰하여 그들이 서로 어떤 관계인지 알아내려 한다고 상상해 보세요. 만약 그들이 함께 웃는다면, 당신은 그들이 친구일 것이라고 추측할 수 있습니다. 이것이 바로 과학자들이 유전자를 연구하는 방식입니다. 그들은 수천 개의 샘플을 통해 두 유전자가 얼마나 자주 함께 "웃는지"(켜지거나 꺼지는지)를 살펴보고, 이를 통해 그들이 연결되어 있는지 확인합니다.

이 논문은 과학자들이 오랫동안 이 작업을 수행해 온 방식이 마치 모든 사람을 한데 섞어버리는 흐릿하고 넓은 각도의 광각 렌즈로 군중을 보는 것과 같다고 주장합니다. 그 결과는 종종 오해를 불러일으키는 그림을 만들어냅니다.

다음은 이 논문이 발견한 내용을 쉬운 비유를 사용하여 정리한 것입니다.

"혼합 스무디" 문제

과학자들은 종종 다양한 그룹(예: 다양한 암 종류, 서로 다른 조직 또는 서로 다른 세포 유형)의 데이터를 가져와 하나의 거대한 "스무디"로 섞어서 단일한 평균 관계를 계산합니다. 그들은 이 평균값이 전체 이야기를 말해준다고 가정합니다.

논문은 이것이 **심슨의 역설(Simpson's Paradox)**이라는 트릭 때문에 위험하다고 말합니다. 예를 들어, 두 그룹의 사람들이 있다고 가정해 봅시다.

• 그룹 A (키 큰 사람들): 키가 커질수록 더 행복해집니다.
• 그룹 B (키 작은 사람들): 키가 커질수록 더 슬퍼집니다.

만약 그룹 A와 그룹 B를 하나로 섞어서 단순히 평균을 본다면, 당신은 "키가 큰 사람들이 일반적으로 더 슬퍼한다"라고 결론 내릴 수도 있습니다. 왜냐하면 그룹 B가 더 큰 집단이거나, 혹은 그룹 A의 평균 키가 그룹 B보다 훨씬 높기 때문입니다. 당신은 키가 커지는 것이 사람을 슬프게 만든다는 결론을 내리겠지만, 실제로는 각 특정 그룹 내에서 일어나는 관계가 그와 정반대이거나 다르다는 사실을 완전히 놓치게 됩니다.

연구진이 발견한 것

연구팀은 실제 수천 개의 종양, 건강한 조직, 그리고 단일 세포 데이터를 사용하여 이 아이디어를 대규모로 테스트했습니다. 그들이 발견한 내용은 다음과 같습니다.

• "플립플롭(Flip-Flop)" 효과: 연구진이 살펴본 유전자 쌍의 거의 **95%**에서, 유전자는 그룹에 따라 다르게 행동했습니다. 어떤 그룹에서는 함께 움직였지만(양의 상관관계), 다른 그룹에서는 반대 방향으로 움직였습니다(음의 상관관계).
• 평균의 거짓말: 모든 데이터를 하나로 섞었을 때, 약 **13%**의 경우 "평균" 관계가 실제 특정 그룹 내부에서 일어나고 있는 현상과 반대되는 부호를 가졌습니다. 이는 마치 두 개의 서로 다른 군중을 섞어버렸기 때문에 "웃음이 슬픔을 유발한다"라고 말하는 것과 같습니다.
• 도처에 존재하는 현상: 이것은 드문 오류가 아니었습니다. 다음의 경우에도 발생했습니다:
  • 암 데이터: 거의 모든 유전자 쌍이 암 유형에 따라 서로 다른 행동을 보였습니다.
  • 건강한 조직 데이터: 건강한 신체에서도 서로 다른 장기(예: 간 vs 뇌)를 섞으면 결과가 뒤바뀌었습니다.
  • 단일 세포: 개별 세포를 볼 때도, 서로 다른 세포 유형(예: T세포 vs B세포)을 섞으면 가짜 연결이 만들어졌습니다.
• "검증된" 표적: 과학자들에게는 이미 알고 있는 실제 표적(예: 열쇠와 자물쇠 관계) 목록이 있습니다. 논문에 따르면, 이 모든 데이터를 섞었을 때 알려진 관계의 **99.1%**가 일관되지 않게 나타났습니다. 이 관계들은 오직 그들이 속한 특정 맥락 안에서만 일관되게 보였습니다.

해결책: 사과와 오렌지를 섞지 마세요

논문은 데이터를 하나의 거대한 스무디로 만드는 대신, 과일을 각각 따로 맛보아야 한다고 제안합니다.

• 맥락이 중요합니다: 데이터를 더 작고 구체적인 그룹(예: "키 큰 사람들"과 "키 작은 사람들"을 분리하거나, "유방암 유형 A"와 "유방암 유형 B"를 분리하는 것)으로 나누면, 오해를 불러일으키는 반전 현상이 사라집니다.
  • 예를 들어, 유방암 환자를 대상으로 분자적 아형(subtype)별로 나누어 살펴보았을 때, 오해를 불러일으키는 반전의 수가 5.5%에서 거의 0에 가깝게 줄어들었습니다.
• 새로운 보고 규칙: 저자들은 단순히 하나의 숫자(예: "이 유전자들은 연결되어 있다")만을 보고해서는 안 된다고 말합니다. 우리는 다음을 보고해야 합니다:
  1. 각 특정 그룹 내부에서 연결이 어떻게 나타나는지.
  2. 그룹 간에 얼마나 차이가 나는지(이질성).
  3. 그 연결이 실제인지 아니면 그룹을 섞어서 생긴 인위적인 결과인지 확인하는 절차.

핵심 요약

이 논문은 유전자가 어떻게 상호작용하는지를 설명하는 단일한 "원사이즈(one-size-fits-all)" 방식의 숫자는, 유전자가 다양한 맥락에서 다르게 행동한다는 사실을 숨기기 때문에 종종 틀린 정보를 제공한다고 결론짓습니다. 진실을 얻기 위해서는 모든 것을 평균 내는 것을 멈추고, 유전자가 실제로 살고 있는 특정 이웃을 살펴봐야 합니다. 저자들은 다른 과학자들이 이러한 분리 작업을 올바르게 수행할 수 있도록 돕는 작은 도구(R 인터페이스)도 함께 제공했습니다.