Move BeTween modAlities (MBTA) employs flow matching to predict single cell data modalities

한 사람을 이해하기 위해 세 가지 서로 다른 스냅샷, 즉 얼굴 사진, 목소리 녹음, 그리고 지문 스캔을 본다고 상상해 보십시오. 각 사진은 고유한 이야기를 들려주지만, 그 이야기들이 항상 완벽하게 일치하는 것은 아닙니다. 그 사람은 사진 속에서는 친근해 보일 수 있지만(시각적 세계에서의 '이웃'), 그 사람을 잘 아는 사람에게는 목소리가 무뚝뚝하게 들릴 수도 있습니다(오디오 세계에서의 '이웃'). 생물학의 세계에서 과학자들은 세포를 대상으로 똑같은 일을 하려고 노력하고 있습니다. 그들은 서로 다른 분자 카메라를 사용하여 단일 세포의 '스냅샷'을 찍고자 합니다. 하나는 세포의 지침(RNA)을 읽고, 하나는 DNA가 얼마나 빽빽하게 채워져 있는지(크로마틴)를 확인하며, 다른 하나는 표면 단백질의 개수를 셉니다. 목표는 이 스냅샷들을 하나로 엮어 세포의 전체 모습을 보는 것입니다. 하지만 까다로운 점은, 세포가 모든 스냅샷에서 똑같이 보이지 않는다는 것입니다. RNA 세계에서는 가까운 이웃인 세포가 단백질 세계에서는 낯선 이가 될 수 있습니다. 이러한 불일치는 과학자들이 해결해야 할 큰 숙제입니다. 왜냐하면 이 서로 다른 관점들을 강제로 동일하게 만들려다 보면, 세포를 흥미롭게 만드는 바로 그 세부적인 특징들을 지워버릴 수 있기 때문입니다.

여기에 MBTA(Move BeTween modAlities)가 등장합니다. 연구진이 이 문제를 해결하기 위해 설계한 새로운 컴퓨터 프로그램입니다. MBTA를 세포를 위한 매우 스마트한 지하철 노선도로 생각하십시오. RNA, 단백질, DNA 스냅샷을 하나의 거대하고 엉망진창인 방에 몰아넣어 모두가 똑같아 보이게 만드는 대신, MBTA는 각 데이터 유형을 위한 별도의 완벽한 방을 만듭니다. 그런 다음, 이 방들을 연결하는 고속의 마법 같은 기차 선로(이를 '플로우 매칭(flow matching)'이라 부릅니다)를 구축합니다. 만약 당신이 어떤 세포를 RNA 방에 떨어뜨린다면, MBTA는 데이터를 억지로 구기거나 늘리지 않고도 그 세포가 단백질 방의 정확히 어느 위치에 있게 될지를 즉각적으로 계산할 수 있습니다. 연구진은 인간 유방암과 생쥐 배아의 실제 데이터를 통해 이를 테스트했으며, MBTA가 기존 방식보다 이러한 서로 다른 분자 언어들 사이를 번역하는 데 훨씬 뛰어나다는 것을 발견했습니다. MBTA는 단순히 추측하는 것이 아니라, 복잡하고 비선형적인 변화 속에서도 RNA가 어떻게 단백질의 형태를 변화시키는지에 대한 특정 규칙을 학습했습니다. 각 데이터 유형의 고유한 '이웃 관계'를 유지하면서도 이들을 서로 연결함으로써, MBTA는 세포가 어떻게 성장하고, 변화하며, 때로는 어떻게 암으로 변하는지에 대한 왜곡되지 않은 전체 그림을 볼 수 있게 해줍니다.

문제점: 이웃들이 의견이 일치하지 않을 때

단일 세포 생물학의 세계에서 과학자들은 개별 세포의 사진을 찍는 데 놀라운 성과를 거두어 왔습니다. 그들은 세포의 RNA(지침), DNA 접근성(책이 얼마나 펼쳐져 있는지), 그리고 표면 단백질(ID 배지)을 읽을 수 있습니다. 오랫동안 이 사진들을 결합하는 표준적인 방법은 이들을 하나의 '공유 공간'으로 합치는 것이었습니다. 마치 모든 사람의 사진을 하나의 콜라주로 만드는 것과 같습니다. 이들을 충분히 섞으면 세포의 '진정한' 버전을 얻을 수 있다는 아이디어였습니다.

하지만 이 논문의 저자들은 이 접근 방식에 숨겨진 결함, 즉 **구조적 불일치(structural mismatch)**를 발견했습니다. 당신이 파티에 있다고 상상해 보십시오. '음악실'에서는 당신과 당신의 절친한 친구가 둘 다 재즈를 좋아하기 때문에 옆에 서 있습니다. 하지만 '음식실'에서는 당신과 매콤한 타코를 좋아하는 사람이 옆에 서 있게 됩니다. 만약 음악실과 음식실을 하나의 방으로 강제로 합치려 한다면, 방을 맞추기 위해 당신 곁에 있던 친구를 멀리 치우거나 타코 애호가를 가까이 불러와야 합니다. 그렇게 되면 당신의 실제 이웃이 누구인지에 대한 진실을 잃게 됩니다.

연구진은 이러한 현상이 세포에서도 빈번하게 일어난다는 것을 발견했습니다. RNA 세계에서의 이웃이 단백질 세계에서의 이웃과 일치하지 않는 경우가 많습니다. 이것은 실수가 아니라 하나의 '특징'입니다! 이는 각 유형의 데이터가 세포의 삶에 대한 서로 다른 고유한 측면을 포착하고 있음을 의미합니다. 기존의 컴퓨터 프로그램들이 이러한 서로 다른 관점들을 하나의 공유 공간으로 강제 통합하려 할 때, 그들은 의도치 않게 이러한 차이점들을 지워버리고 생물학을 흥미롭게 만드는 고유한 세부 사항들을 뭉개버렸습니다.

해결책: 세포를 위한 지하철 시스템

이를 해결하기 위해 연구진은 MBTA를 구축했습니다. 모든 데이터를 하나의 방에 몰아넣는 대신, MBTA는 각 데이터 유형(RNA, 단백질, DNA 등)을 위한 별도의 맞춤형 방을 만듭니다. 또한 **변이 오토인코더(Variational Autoencoder, VAE)**라는 특별한 도구를 사용하여 각 복잡한 데이터셋을 깔끔하고 관리하기 쉬운 지도로 축소합니다.

그다음은 마법 같은 부분인 **플로우 매칭(Flow Matching)**입니다. 이 별개의 방들을 기차역이라고 상상해 보십시오. MBTA는 단순히 RNA 역에서 단백질 역으로 가는 방법을 추측하는 것이 아니라, 이들을 연결하는 강의 정확한 '흐름(flow)'을 학습합니다. MBTA는 세포가 한 상태에서 다른 상태로 이동할 때 거치는 경로를 이해하도록 신경망을 훈련시킵니다. 이를 통해 컴퓨터는 두 지도를 똑같이 만들려고 강요하지 않고도, RNA 지도에서 단백질 지도로 세포를 매우 정밀하게 번역할 수 있습니다.

MBTA의 묘미는 모듈성(modularity)에 있습니다. 이는 새로운 노선(새로운 유형의 데이터)을 추가할 때 도시 전체를 다시 건설할 필요가 없는 지하철 시스템과 같습니다. 'RNA 대 단백질' 노선과 'RNA 대 DNA' 노선을 각각 따로 학습시킬 수 있으며, 이들은 서로 완벽하게 작동합니다. 덕분에 수십 가지의 서로 다른 분자 측정치를 동시에 다룰 때도 매우 빠르고 효율적입니다.

발견한 것: 더 나은 지도, 숨겨진 비밀

연구진은 다양한 실제 데이터셋(인간 면역 세포, 뇌 세포, 유방암 샘플 포함)을 사용하여 MBTA를 기존의 인기 있는 방법들(multiVI, multigrate, GLUE 등)과 비교 테스트했습니다.

1. 더 정확합니다: 거의 모든 테스트에서 MBTA는 원래의 데이터를 재구성하고 다른 형태로 번역하는 데 더 뛰어난 성능을 보였습니다. 다른 방법들이 종종 세포의 '흐릿한' 버전을 만들거나 중요한 세부 사항을 놓친 반면, MBTA는 날카로운 경계선을 유지했습니다. 특히 구조적 불일치가 높은 경우, 즉 기존 방법들이 실패했던 상황에서 MBTA는 탁월한 능력을 발휘했습니다.
2. 진실을 유지합니다: 연구에 따르면 기존 방식들은 수학적 계산을 맞추기 위해 서로 다른 세포들을 동일하게 보이게 만들거나, 같은 세포를 서로 다른 그룹으로 나누기도 했습니다. MBTA는 데이터의 자연스러운 구조를 존중했습니다. 예를 들어, 혈액 줄기 세포 데이터셋에서 다른 방법들은 존재하지 않는 가짜 하위 그룹을 만들어냈지만, MBTA는 실제 세포 유형을 정확히 식별했습니다.
3. 보이지 않는 것을 예측합니다: 연구진은 MBTA가 단 몇 개의 사례만 보고도 세포들이 어떻게 짝을 이루는지 규칙을 학습할 수 있음을 보여주었습니다. 특정 세포 유형에 대한 쌍 형성 정보가 숨겨져 있었음에도 불구하고, MBTA는 보이지 않는 세포들에 대해서도 올바른 연결을 찾아냈으며, 이는 MBTA가 단순히 데이터를 암기하는 것이 아니라 근본적인 생물학을 학습했음을 증명합니다.
4. 숨겨진 암 패턴을 밝혀냅니다: 유방암 데이터에 적용했을 때, MBTA는 놀라운 성과를 냈습니다. RNA 데이터를 코피 넘버 프로파일(유전체의 일부가 누락되거나 중복되었는지 보여주는 지표)로 기존 도구들보다 더 정확하게 번역할 수 있었습니다. 이를 통해 연구진은 다른 방법들이 놓쳤던 종양 내의 숨겨진 계통 관계를 포착할 수 있었습니다. 그들은 특정 유전자들이 DNA 코피 넘버의 변화에 매우 민감하다는 것을 발견했으며, 이는 종양이 어떻게 진화하는지에 대한 새로운 단서를 제공했습니다.
5. 시간을 모델링할 수 있습니다: 마지막으로, 연구진은 MBTA를 사용하여 생쥐 배아의 발달을 추적했습니다. 그들은 유전자 발현 데이터를 가져와 별도의 도구를 사용하여 시간의 흐름에 따라 진화시킨 후, MBTA를 사용하여 이 미래의 유전자 발현을 7가지의 서로 다른 후성유전학적 표식(DNA 위의 화학적 태그)으로 번역했습니다. 그 결과, 발달하는 배아의 완전하고 움직이는 초상화가 완성되었으며, 서로 다른 분자 층들이 시간이 지남에 따라 어떻게 함께 변화하는지를 보여주었습니다.

이것이 중요한 이유

이 논문은 모든 데이터를 하나의 공유된 상자에 몰아넣는 기존의 사고방식이 우리의 발목을 잡고 있을지도 모른다는 점을 시사합니다. 서로 다른 분자적 관점이 서로 다른 '이웃 관계'를 가지고 있음을 인정함으로써, MBTA는 각 관점의 고유한 특성을 유지하면서도 이들을 서로 연결하는 방법을 제시합니다. 이는 단순히 더 나은 계산기가 아니라, 세포의 복잡성을 존중하는 새로운 방식의 관찰입니다. 종양이 어떻게 성장하는지, 혹은 배아가 어떻게 발달하는지를 밝혀내는 데 있어 MBTA는 세포 세계에 대한 더 명확하고 충실한 지도를 제공하며, 과학자들이 소음 속에 숨겨져 있던 질문을 던지고 답을 찾을 수 있도록 돕습니다.