Naturally arising de novo open reading frames as potential zinc chelators in Drosophila melanogaster

생명은 부모로부터 자녀에게 전해지는 지침서인 유전이라는 토대 위에 세워져 있습니다. 진화의 역사 대부분 동안, 과학자들은 새로운 유전자가 기존의 지침서를 복사하고 수정함으로써만 생겨날 수 있다고 믿었습니다. 만약 한 종이 새로운 도구가 필요하다면, 기존의 설계도를 빌려와 복사본을 만든 뒤 그것이 다른 기능을 수행할 때까지 천천히 변형시키는 방식을 취했습니다. 하지만 점점 더 많은 증거는 자연이 더 근본적인 능력, 즉 이전에 침묵하고 있던 비부호화 DNA(non-coding DNA)를 사용하여 완전히 새로운 지침서를 처음부터 써 내려가는 능력도 갖추고 있음을 시사합니다. 이것들을 '데 노보(de novo)' 유전자라고 부릅니다. 이들은 조상으로부터 물려받은 복사본 없이 갑자기 나타납니다. 핵심적인 질문은 항상 이것이었습니다. 만약 이 유전자들이 매우 젊고 무작위적이라면, 이들은 실제로 무엇을 하는가? 명확한 역할이 없다면, 왜 이들이 자연 선택이라는 혹독한 여과기를 통과하여 살아남을 수 있는지 이해하기 어렵습니다.

록펠러 대학교의 이진(UnJin Lee) 연구원이 수행한 새로운 연구는 초파리(Drosophila melanogaster)를 관찰함으로써 이 미스터리를 다룹니다. 연구자는 현재 초파리 집단에서 나타나고 있는 수천 개의 이러한 새롭고 젊은 유전자에 주목했습니다. 서열을 분석한 결과, 이진 연구원은 이 많은 새로운 유전자가 특정한 단순한 화학적 능력을 공유하고 있다는 사실을 발견했습니다. 바로 금속 이온, 특히 아연을 붙잡는 능력입니다. 이 능력은 다른 단백질과의 복잡하고 기존적인 파트너십을 필요로 하지 않습니다. 대신, 금속을 위한 작은 갈고리 역할을 하는, 적절한 간격으로 배치된 히스티딘 쌍과 같은 특정 아미노산 패턴에 의존합니다. 이 연구는 이 새로운 유전자들이 파리의 금속 수치를 관리하는 데 도움을 줄 수 있으며, 이는 생존에 필수적인 과업이라는 점과, 이들이 기존 유전자를 복사한 것이 아니라 게놈 자체의 반복적인 구조가 가진 독특한 특성을 활용하여 생겨났음을 시사합니다.

이야기는 게놈의 원재료를 살펴보는 것에서 시작됩니다. 초파리에는 C와 A라는 반복되는 염기 쌍으로 이루어진 DNA 구간이 존재합니다. 이를 마이크로새틀라이트(microsatellites)라고 부르며, 이들은 고무줄이 길어지거나 짧아지듯 확장되거나 수축하기 쉽습니다. 세포가 단백질을 만들기 위해 이 반복되는 C-A 서열을 읽을 때, 유전 코드는 이를 특정 아미노산 사슬로 번역합니다. C-A-C 서열은 히스티딘으로 번역되고, 그다음 C-A는 트레오닌으로 번역됩니다. 따라서 긴 C-A 반복 구간은 히스티딘-트레-히스티딘-트레(histidine-thr-histidine-thr)의 사슬이 됩니다. 이 패턴은 매우 중요한데, 하나의 다른 아미노산에 의해 분리된 두 개의 히스티딘은 아연과 같은 금속 이온을 결합하는 데 탁월한 것으로 알려져 있기 때문입니다.

이진 연구원은 초파리에서 발견된 약 8,000개의 이러한 젊고 새로 형성된 유전자를 조사했습니다. 분석 결과 놀라운 패턴이 드러났습니다. 이 새로운 유전자들은 무작위 확률로 예상되는 것보다 훨씬 더 빈번하게 이러한 특정 히스티딘 쌍을 포함하고 있었습니다. 반면, 파리의 오래되고 확립된 금속 결합 단백질들은 시스테인 아미노산 쌍에 의리는 다른 화학적 전략을 사용합니다. 새로운 유전자들은 이 오래된 방식을 사용하지 않았습니다. 대신, 그들은 저 단순한 C-A 반복에 의해 생성된 히스티딘 패턴에 전적으로 의존했습니다. 이는 복잡한 진화적 역사 없이도, DNA 자체가 반복적인 특성을 통해 금속을 잡을 수 있는 화학적 도구를 자발적으로 만들어내는 직접적인 경로를 보여줍니다.

이것이 단순히 이론적인 가능성인지 아니면 실제 생물학적 사건인지를 확인하기 위해, 이진 연구원은 ZMEG이라는 이름의 특정 신생 유전자의 역사를 추적했습니다. 아홉 종의 서로 다른 초파리 종의 게놈을 비교함으로써, 연구원은 이 유전자의 탄생을 슬로 모션으로 관 observers 할 수 있었습니다. 가장 먼 친척 종들에서 이 위치의 DNA는 그저 침묵하는 비부호화 구간에 불로 있었습니다. 계통이 현대의 초파리로 이동하면서, 돌연변이가 읽기 틀(reading frame)을 확장시켰고 C-A 반복 구간이 더 길어졌습니다. 결국 현대의 초파리에 이르러, 이 구간은 아연을 결합할 수 있는 잠재력을 가진 히스티딘 사슬을 만들 수 있을 만큼 충분히 확장되었습니다. 유전자는 한꺼번에 나타난 것이 아니라, 반복되는 DNA가 확장됨에 따라 단계적으로 성장하며 침묵하던 서열을 기능적인 펩타이드로 변화시켰습니다.

연구는 또한 이 유전자들이 실제로 활성화되어 있는지도 살펴보았습니다. 실험실에서 배양된 초파리 세포 데이터를 사용하여, 연구자는 이 새로운 유전자들이 매우 낮은 수준이지만 실제로 읽히고 단백질로 전환되고 있음을 발견했습니다. 이 유전자들의 발현은 세포가 독성이 될 수 있는 금속인 망간에 의해 스트레스를 받을 때 약간 증가하는 경경향을 보였습니다. 비록 이 증가가 이 유전자들이 금속 스트레스에 대한 주요 방어 기제임을 증명할 만큼 극적이지는 않았지만, 이는 이들이 광범위한 스트레스 대응 시스템의 일부임을 시사합니다. 연구자는 이 유전자들이 '분산된 안전망' 역할을 할 수 있다고 제안합니다. 한두 개의 강력한 금속 결합 단백질에 의존하는 대신, 파리는 새롭게 만들어진 수백 개의 이 작은 펩타이드들을 사용하여 금속 수치를 관리할 수 있습니다. 이들은 단순하고 반복적인 DNA로부터 발생하기 때문에 빠르게 나타나거나 사라질 수 있어, 종이 변화하는 환경에 적응하는 유연한 방법을 제공합니다.

이 작업은 새로운 유전자가 반드시 복잡하고 전문화된 도구로서 시작되어야 한다는 관념에 도전합니다. 대신, 진화가 게놈의 본질적인 특성을 활용하여 새로운 기능을 발명할 수 있음을 시사합니다. C-A 반복은 불안정하며 빈번하게 변화하지만, 이 불안정성은 또한 창의성의 원천이기도 합니다. 반복 구간이 확장될 때마다, 그것은 특정한 화학적 능력을 갖춘 새로운 펩타이드를 생성할 잠재력을 가집니다. 만약 그 능력이 금속 이온을 잡는 것과 같이 유용하다면, 그것은 유지되고 정교해질 수 있습니다. 이 연구는 이 모든 신생 유전자가 필수적이라거나, 모든 유전자가 살아있는 파리 내에서 금속을 결합한다는 것을 입증했다는 주장을 하는 것이 아닙니다. 그러나 연구는 단순한 DNA 반복에서 기능적인 단백질로 이어지는 명확하고 테스트 가능한 경로를 제시하며, 자연이 어떻게 게놈의 특이점을 생물학적 해결책으로 바꿀 수 있는지 보여줍니다.

또한 이번 발견은 생명체가 금속을 처리하는 방식에 대한 우리의 이해에 존재하는 공백을 강조합니다. 우리는 파리가 금속을 어떻게 이동시키는지에 대해서는 많이 알고 있지만, 인간의 경우처럼 특정하고 복잡한 단백질이 이 과업을 전담하는 것과 비교했을 때, 파리가 금속을 어떻게 결합하고 저장하는지에 대해서는 거의 알지 못합니다. 이 히스티딘이 풍부한 펩타이드의 발견은 초파리가 인간에게서 보이는 전략과는 다른 전략을 사용할 수 있음을 시사합니다. 파리에게 이 역할은 거대하고 끊임없이 변화하는 이 새로운 단순 펩타이드 가족에 의해 공유될 수 있습니다. 이러한 집단적 접근 방식은 종이 복잡한 유전자를 처음부터 만드는 느린 진화 과정을 기다리지 않고도 환경 변화에 빠르게 반응할 수 있게 해줍니다.

궁극적으로, 이 논문은 생명의 복잡성이 기원하는 방식에 대한 새로운 시각을 제공합니다. 이는 새로운 기능의 원재료가 이미 게놈 안에, 한때 쓸모없다고 여겨졌던 반복적이고 '정크(junk)'인 DNA 속에 숨겨져 있음을 시사합니다. 확장하고 수축함으로써, 이 반복 구간들은 자연 선택이 채택할 준비가 된 화학적 도구들을 자발적으로 생성할 수 있습니다. 연구자는 침묵하던 DNA 구간에서 기능적인 단백질로 가는 여정이, 반복적인 서열을 읽는 유전 코드의 단순한 메커니즘에 의해 구동되는 직접적인 경로가 될 수 있음을 보여주었습니다. 이는 진화가 항상 처음부터 새로운 집을 지어야 하는 것이 아니라, 때로는 이미 주변에 놓여 있는 벽돌들을 재배치하기만 하면 된다는 사실을 상기시켜 줍니다.