Naturally arising de novo open reading frames as potential zinc chelators in Drosophila melanogaster

生命は、親から子へと受け継がれる取扱説明書である遺伝子という土台の上に築かれています。進化の歴史の大部分において、科学者たちは、新しい遺伝子は既存のこれらの中にある説明書をコピーし、微調整することによってのみ誕生すると信じてきました。もし種に新しい道具が必要になれば、古い設計図を借り、そのコピーを作り、それが異なる役割を果たすようになるまでゆっくりと修正していくという仕組みです。しかし、増え続ける証拠は、自然界がより劇的な偉業を成し遂げる能力を持っていることを示唆しています。それは、かつては沈黙していた非コードDNAを用いて、全く新しい取扱説明書をゼロから書き上げることです。これらは「デノボ（de novo）遺伝子」と呼ばれます。それらは、指し示すべき祖先のコピーも持たず、どこからともなく現れます。大きな疑問は常に、「これらの遺伝子は非常に若くランダムであるのに、一体何をしているのか？」という点でした。明確な仕事がなければ、厳しい自然選択のフィルターを生き残ることが困難だからです。

ロックフェラー大学のリー・ウンジンによる新しい研究は、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）を観察することで、この謎に取り組んでいます。研究者は、現在ショウジョウバエの集団に現れている、これら数千もの新しく誕生したばかりの若い遺伝子に焦点を当てました。その配列を分析することで、リー氏は、多くのこれらの新しい遺伝子が特定の単純な化学的能力を共有していることを発見しました。それは、金属イオン、特に亜鉛を掴むことができるという能力です。この能力は、他のタンパク質との複雑で既存のパートナーシップを必要としません。その代わりに、金属を捕らえる小さなフックのように機能する、絶妙な間隔で配置されたヒスチジン対という、単純なアミノ酸のパターンに依存しています。この研究は、これらの新しい遺伝子が、ハエが金属レベルを管理するのを助けている可能性を示唆しています。これは生存に不可欠な任務であり、それらは古い遺伝子をコピーしたのではなく、ゲノム自身の反復構造の特性を利用して発生したと考えられます。

物語は、ゲノムの原材料を見ることから始まります。ショウジョウバエには、CとAという文字のペアが繰り返されるDNAの領域があります。これらはマイクロサテライトと呼ばれ、ゴムバンドが時として長く伸びたり短くなったりするように、拡大したり収縮したりしやすい性質を持っています。細胞がこれらの繰り返されるC-A配列を読み取ってタンパク質を作る際、遺伝暗号はそれらを特定の鎖状のアミノ酸へと翻訳します。C-A-Cという配列はヒスチジンに翻訳され、次のC-Aはトレオニンへと翻訳されます。したがって、これらのリピートの長い一連の配列は、ヒスチジン・トレ・ヒスチジン・トレという鎖になります。このパターンは極めて重要です。なぜなら、一つのアミノ酸によって隔てられた二つのヒスチジンは、亜鉛のような金属イオンを結合させるのに非常に優れていることが知られているからです。

リー氏は、ショウジョウバエにおけるこれら8,000近くの若い、新しく形成された遺伝子を調査しました。分析の結果、驚くべきパターンが明らかになりました。これらの新しい遺伝子には、これらの特定のヒスチジン対が、ランダムな確率で期待されるよりもはるかに多く含まれていたのです。対照的に、ハエにおける古く確立された金属結合タンパク質は、システインのアミノ酸対を利用するという異なる化学的戦略を用いています。新しい遺伝子は、この古い手法を使用していませんでした。その代わりに、それらはあの単純なC-Aのリピートによって生成されるヒスチジンパターンに完全に依存していました。これは、乱雑で反復的なDNAの領域から、金属を掴むことができる機能的なタンパク質への直接的なラインが存在することを示唆しています。それは、複雑な進化の歴史を必要とせずに、DNA自体がその反復的な性質を通じて、金属を結合するために必要な化学的道具を自発的に作り出すメカニズムです。

これが単なる理論上の可能性なのか、それとも実際の生物学的イベントなのかを確認するために、リー氏は「ZMEG」と名付けられた特定の新しい遺伝子の履歴を辿りました。9種類の異なるショウジョウバエの種と比較することで、研究者はその遺伝子の誕生をスローモーションで観察することができました。最も遠縁の近縁種においては、この場所のDNAは単なる沈黙した非コード領域でした。系統が進み現代のショウジョウバエに近づくにつれ、変異によって読み取り枠が延長され、C-Aのリピートの領域が長くなりました。最終的に、現代のショウジョウバエにおいて、この領域は、亜鉛を結合する可能性のあるヒスチジンの鎖を作り出すのに十分なほど拡大しました。遺伝子は一度に現れたのではなく、反復DNAが拡大するにつれて、ステップ・バイ・ステップで成長し、沈黙していた配列を機能的なペプチドへと変えていったのです。

この研究は、これらの遺伝子が実際に活性化しているかどうかについても調査しました。ラボで培養されたショウジョウバエの細胞データを用いた結果、研究者は、これらの新しい遺伝子が、通常は非常に低いレベルではあるものの、実際に読み取られ、タンパク質へと変換されていることを見出しました。これらの遺伝子の発現は、細胞がマンガン（高濃度では毒性を持つ可能性がある金属）によってストレスを受けた際に、わずかに増加しているようでした。この増加は、これらの遺伝子が金属ストレスに対する主要な防御策であることを証明するほど劇的なものではありませんでしたが、それらがストレス応答システムの一部であることを示唆しています。研究者は、これらの遺伝子が「分散型のセーフティネット」として機能しているのではないかと提案しています。一、二個の強力な金属結合タンパク質に頼る代わりに、ハエはこれら数百もの、新たに誕生したばかりの小さなペプチドを使用して、金属レベルを管理している可能性があります。これらは単純な反復DNAから発生するため、迅速に現れたり消えたりすることができ、変化する環境に対して種が適応するための柔軟な手段を提供します。

この研究は、新しい遺伝子が必ずしも複雑で専門化された道具として始まらなければならないという考えに異を唱えるものです。むしろ、進化はゲノムの固有の特性を利用して、新しい機能を発明できることを示唆しています。C-Aのリピートは不安定で頻繁に変化しますが、この不安定さこそが創造性の源でもあります。リピートが拡大するたびに、それは特定の化学的能力を持つ新しいペプチドを生み出す可能性を秘めています。もしその能力が（金属イオンを掴むことのように）有用であれば、それは保持され、洗練されることができます。この研究は、これらすべての新しい遺伝子が不可欠であるとか、あるいはこれらすべてが生きているハエの中で金属を結合することが証明されていると主張しているわけではありません。しかし、単純なDNAのリピートから機能的なタンパク質への明確で検証可能な経路を提示しており、自然がいかにしてゲノムの特異な性質を生物学的な解決策へと変え得るかを示しています。

また、これらの知見は、生物がどのように金属を扱うかという理解における空白を浮き彫りにしています。私たちはハエがどのように金属を移動させているかについては多くを知っていますが、哺乳類と比較して、彼らがどのように金属を結合し貯蔵しているかについてはほとんど知りません。ヒスチジンに富むペプチドの発見は、特定の複雑なタンパク質がその任務に専念している人間で見られる戦略とは異なる戦略を、ショウジョウバエが用いている可能性を示唆しています。ハエにおいては、その仕事は、これら新しく、単純なペプチドの膨大で絶えず変化する家族の間で共有されているのかもしれません。この集団的なアプローチにより、種は、ゼロから新しい複雑な遺伝子を進化させるという遅いプロセスを待つことなく、環境の変化に迅速に対応できる可能性があります。

究究的に、この論文は生命の複雑さの起源に対する新しい視点を提供しています。それは、新しい機能のための原材料が、かつては無用と考えられていた反復的な「ジャンク」DNAの中に、ゲノム内にすでに存在していることを示唆しています。これらのリピートは、拡大と収縮を繰り返すことで、自然選択が拾い上げる準備ができている化学的道具を自発的に生成することができるのです。研究者は、沈黙したDNAの断片から機能的なタンパク質への旅路が、遺伝暗号が反復配列を読み取るという単純なメカニズムによって駆動される、直接的なものであることを示しました。それは、進化が常にゼロから新しい家を建てる必要はないことを思い出させてくれます。時には、ただそこにあるレンガを並べ替えるだけでよいのです。