Vipsania: Unsupervised Deep Gene Finding

지구상에서 발견되는 모든 새로운 생명체는 과학적 생애를 하나의 글자 배열, 즉 살아있는 유기체를 구축하는 설계도를 담고 있는 길고 끊김 없는 DNA 서열로서 시작합니다. 하지만 가공되지 않은 서열은 단어 사이의 공백이 지워지고 대문자가 제거된 채 쓰인 책과 같습니다. 그 유기체가 어떻게 작동하는지 이해하기 위해, 과학자들은 먼저 세포가 단백질(생명의 실제 작업을 수행하는 분자 기계)을 어떻게 만드는지 알려주는 문장, 즉 유전자를 찾아내야 합니다. '유전자 찾기(gene finding)'라고 알려진 이 과정은 거의 모든 생물학 연구의 필수적인 첫 단계입니다. 이 과정 없이는 게놈은 침묵하는 코드에 불과합니다. 수십 년 동안 이 코드를 읽는 가장 신뢰할 수 있는 방법은 알려진 단백질로부터 외부 세계의 단서를 찾는 것이었습니다. 예를 들어 관련 종의 알려진 단백질과 대조하거나, RNA 데이터를 사용하여 게놈의 어느 부분이 활성화되어 있는지 확인하는 방식입니다. 그러나 과학자들이 기존에 알려진 유전자가 있는 가까운 친척 종도 없고 RNA 데이터도 사용할 수 없는 지구상의 방대한 생명체들을 마주할 때, 이 접근 방식은 한계에 부딪힙니다. 이들에게 있어 생명을 구축하는 지침은 여전히 숨겨진 채 남아 있습니다.

그리프스발트 대학교(University of Greifswald)의 연구팀은 이제 이 침묵하는 책들을 읽는 방식을 바꾸는 '비판시아(Vipsania)'라는 새로운 도구를 도입했습니다. 외부의 단서나 기존의 지도에 의존하는 대신, 비판시아는 사전 지식 없이 DNA 서열 자체를 읽음으로써 유전자를 찾는 법을 배웁니다. 연구진은 이 컴퓨터 프로그램에 수천 종의 서로 다른 종으로부터 얻은 거의 1조 개의 DNA 글자를 학습시켰으며, 앞선 글자들을 바탕으로 다음 글자를 예측하도록 가르쳤습니다. 이 과정에서 프로그램은 우연히 생명의 숨겨진 문법, 즉 유전자를 주변의 비부호화(non-coding) DNA와 구별하는 특정 패턴을 학습하게 되었습니다. 그 결과, 미세한 조류부터 복잡한 동물에 이르기까지 거의 모든 진핵 생물에서 유전자를 정확하게 식별할 수 있는 시스템이 탄생했습니다. 심지어 해당 그룹의 유전자를 이전에 한 번도 본 적이 없는 경우에도 말입니다.

유전자를 찾는 작업이 특히 어려운 이유는 지침이 단순하고 연속적인 선 형태로 작성되어 있지 않기 때문입니다. 복잡한 유기체에서 단백질을 코딩하는 유전자의 부분들은 종종 긴 비부호화 DNA 구간에 의해 끊기는데, 이는 마치 중요한 단어들이 무작위의 의미 없는 채움 문구들에 의해 분리된 문장과 같습니다. 유전자를 재구성하기 위해 컴퓨터는 이러한 중단이 어디서 시작되고 끝나는지, 그리고 문장이 어느 방향으로 읽히고 있는지를 파악해야 합니다. 전통적인 방법들은 컴퓨터에게 잘 연구된 종의 올바른 유전자 예시를 수천 개 보여주고 패턴을 인식하도록 가르치는 '지도 학습(supervised learning)'에 의존합니다. 이 방식은 인간이나 초파리 같은 익숙한 그룹에는 잘 작동하지만, 훈련 예시와 너무 다른 종을 만날 때는 실패합니다. 만약 컴퓨터가 포유류의 유전자만을 보았다면, 해면동물이나 균류의 유전자를 찾는 데 어려움을 겪을 것이며, 이를 아예 놓치거나 존재하지 않는 구조를 만들어낼 수도 있습니다.

비판시아는 다른 길을 택합니다. 이것은 '비지도 학습(unsupervised)' 시스템으로, 훈련 과정에서 올바른 유전자의 예시를 단 하나도 보여주지 않았음을 의미합니다. 대신, 모델에게 가공되지 않은 DNA 서열을 주고 빈칸을 채우도록 했습니다. 연구진은 서열 내의 무작위 글자들을 가린 뒤, 주변 맥락을 바탕으로 그 글자들이 무엇인지 추측하도록 했습니다. 이 과업을 가능하게 하기 위해, 연구진은 컴퓨터의 뇌 속에 문법 검사기 역할을 하는 특별한 층(layer)을 구축했습니다. 이 층은 읽기 프레임(reading frame)이 일관되게 유지되도록 하거나 정지 신호가 적절한 위치에 나타나도록 하는 등의 유전자 구조 규칙을 강제합니다. 모델이 누락된 글자를 예측하려고 노력함에 따라, 모델은 성공을 위해 게놈의 기저 구조를 학습해야만 했습니다. 시간이 흐르면서 모델은 유전자가 무엇인지 직접 듣지 않고도 유전자의 패턴을 스스로 발견해냈고, 코딩 영역과 비코딩 영역을 구별하는 법을 배웠습니다.

이러로 접근 방식의 결과는 놀랍습니다. 기존의 최선이라 불리는 도구들과 비교했을 때, 비판시아는 조사된 거의 모든 생물 그룹에서 더 높은 정확도를 입증했습니다. 다른 방법들이 먼 친척 종에 적용될 때 정확도가 떨어지는 경우가 많은 반면, 비판시아는 성능을 유지하며 특정 예시를 암기한 것이 아니라 생명의 근본적인 규칙을 학습했음을 보여주었습니다. 균류, 곤충, 다양한 종류의 조류 등을 포함한 테스트에서 비판시아는 대다수의 경우 유전자의 구조를 정확하게 식별해 냈으며, 방대한 양의 외부 데이터에 의존하는 도구들보다 뛰어난 성능을 보이기도 했습니다. 심b지언 표준 '정지' 신호가 전혀 다른 의미를 갖는 약간 다른 유전 코드를 사용하는 생물체에서도 성공적으로 유전자를 찾아냈습니다. 연구진은 해당 생물의 특정 코드에 맞게 작은 설정값 하나를 조정함으로써, 단 몇 시간 만에 비판시아를 훈련시킬 수 있었고, 모델은 즉시 정확한 주석(annotation)을 생성하기 시작했습니다.

이러한 능력은 생물학의 미래에 매우 중요합니다. 현재 지구상의 모든 명명된 종의 게놈을 시퀀싱하여 167만 종의 알려진 모든 진핵 생물을 위한 참조 라이브러리를 구축하려는 거대한 글로벌 프로젝트가 진행 중입니다. 그러나 병목 현상은 더 이상 DNA를 시퀀싱하는 것이 아니라, 그것을 주석 처리(annotating)하는 것입니다. 현재 공공 데이터베이스에 있는 게놈 중 20% 미만이 유전자 주석을 가지고 있으며, 이는 많은 종류의 조류나 미세 동물과 같은 생명의 나무의 여러 가지들이 구조적 지도 없이 남아 있음을 의미합니다. 비판시아는 이 간극을 메울 방법을 제시합니다. RNA 데이터나 관련 종이 없어도 작동할 수 있기 때문에, 해당 생물에 대해 알려진 바가 거의 없더라도 어떤 게놈에도 적용될 수 있습니다. 연구진은 알려진 모든 진핵 생물의 99% 이상을 아우르는 17개의 주요 생명 그룹에 대한 사전 훈련된 모델을 공개했으며, 나머지 부분을 위한 일반 모델도 제공했습니다.

비판시아의 성공은 유전자 구조의 규칙이 DNA라는 순수한 텍스트만으로도 학습될 만큼 보편적이라는 점을 시사합니다. 외부 증거의 필요성을 제거함으로써, 연구진은 생명의 나무의 가장 어두운 구석까지 빛을 비출 수 있는 도구를 만들어냈습니다. RNA 데이터가 풍부한 잘 알려진 종들에게는 여전히 RNA 데이터를 사용하는 도구가 최선의 선택일 수 있지만, 비판시아는 지금까지 연구된 적이 없는 지구상의 대다수 생명체를 위한 최첨단 솔루션을 제공합니다. 이는 이미 알고 있는 것에 의존하는 것에서 벗어나, 게놈의 언어 자체를 경청함으로써 그곳에 존재하는 것을 발견하는 것으로의 전환을 의미합니다. 처음으로 과학자들은 사실상 거의 모든 진핵 생물에 대해 고품질의 유전자 지도를 생성할 수 있는 방법을 갖게 되었으며, 이를 통해 침묵하는 DNA 서열을 생명을 위한 읽을 수 있는 지침으로 탈바꿈시키고 있습니다.