Mechanism-based prediction of insertion-driven high pathogenicity avian influenza virus emergence

새들은 호흡기에 조류 인플루엔자라는 지속적이고 보이지 않는 위협을 품고 있습니다. 대부분의 이 바이러스들은 가벼운 증상을 일으켜 깃털 몇 개를 병들게 하거나 산란량을 일시적으로 감소시키는 정도에 그칩니다. 하지만 이 바이러스들 중 아주 적은 부분은 거의 모든 새를 죽음에 이르게 하고 인간에게도 심각한 위험을 초래하는 치명적인 형태로 돌연변이를 일으킬 수 있습니다. 이 가벼운 바이러스가 치명적인 바이러스로 전환되는 것은 바이러스 외피의 단 하나의 작고 미세한 변화에 달려 있습니다. 헤마글루티닌(hemagglutinin)이라 불리는 이 외피는 세포의 문을 여는 열쇠 역할을 합니다. 가벼운 바이러스의 경우, 이 열쇠는 새의 폐와 장에 있는 특정 효소만이 돌릴 수 있는 단순한 단일 홈을 가지고 있습니다. 반면 치명적인 바이러스의 경우, 이 열쇠는 새의 몸 전체에 있는 어떤 효소라도 돌릴 수 있는 복잡한 다중 치형 홈을 갖게 됩니다. 이는 바이러스를 국지적인 감염에서 전신적인 재앙으로 변화시켜 곳곳으로 퍼지게 만듭니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 치명적인 바이러스들이 거의 항상 H5와 H7이라는 단 두 가지 유형의 조류에서만 나타난다는 사실을 알고 있었지만, 왜 이 특정 유형들이 다른 유형들과 달리 치명적인 홈을 형성하기 쉬운지에 대해서는 이해하지 못했습니다.

연구팀은 이제 이 특정한 취약성의 뒤에 숨겨진 기계적 이유를 밝혀냈습니다. 그들은 치명적인 변형이 이전에 일부가 의심했던 것처럼 바이러스 자체의 유전 물질이 복잡한 매듭에 걸려 발생하는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 이 변화는 바이러스의 유전 암호 속에 있는 단순하고 반복적인 글자 서열 때문에 발생합니다. 바이러스가 자신의 유전 지침을 복사할 때, 복사 기계가 때때로 미끄러지는 현상이 일어납니다. 만약 유전 암호가 동일한 글자를 길게 반복하는 구간을 포함하고 있다면, 기계는 위치를 놓치고 특정 부분을 두 번 복사하여 새로운 코드에 추가적인 글자를 삽는하게 됩니다. 이 우발적인 중복이 가벼운 바이러스를 치명적인 것으로 바꾸는 복잡한 다중 치형 홈을 만들어냅니다. 연구진은 오직 H5와 H7 유형만이 이러한 미끄러짐과 중복이 발생하기 매우 쉬운 특정한 유전적 배열을 자연적으로 보유하고 있다는 점을 발견했으며, 이것이 왜 치명적인 형태가 거의 독점적으로 이 두 그룹에서 나타나는지를 설명해 줍니다.

이를 증명하기 위해, 과학자들은 자연 선택의 압력 없이 바이러스가 유전 코드를 복사하는 과정을 관찰할 수 있는 통제된 실험실 시스템을 구축했습니다. 그들은 가벼운 바이러스의 헤마글루티닌 열쇠에 대한 유전 지침을 가져와 이미 작동하는 열쇠를 갖춘 다른 바이러스에 삽입했습니다. 이 설정은 격리된 상태에서 복사 과정을 관찰할 수 있게 해주었습니다. 그들은 안정적인 것으로 알려진 버전과 치명적인 형태로 자주 변이하는 것으로 알려진 버전의 두 가지 유전 코드를 비교했습니다. 결과는 명확했습니다. 긴 반복적 글자 구간을 가진 버전은 엄청난 양의 우발적 중복을 생성한 반면, 안정적인 버전은 거의 생성하지 않았습니다. 연구진은 또한 복사 기계를 가두는 데서 유래했다는 일부 이론이 제기한 유전 가닥의 형태가 원인인지 테스트했습니다. 그들은 매우 안정적인 매듭 모양을 가진 바이러스와 매듭이 전혀 없는 바이러스를 각각 설계했습니다. 결과는 형태가 중요하지 않음을 보여주었습니다. 오직 글자의 원시적인 서열만이 변이를 유도하는 유일한 동력이었습니다. 긴 반복 글자 구간이 바로 그 원인이었습니다.

그 후 팀은 컴퓨터 모델을 개발하여 정확히 어디에서 얼마나 자주 이러한 미끄러짐이 발생하는지 예측했습니다. 그들은 복사된 가닥을 원래의 템플릿에 유지하는 데 필요한 에너지, 즉 유전 코드의 열역학적 특성을 모델에 입력했습니다. 이 모델은 실험실에서 관찰된 변이 패턴을 정확하게 예측했습니다. 모델은 복사 기계가 미끄러질 때, 그것이 새로운 가닥과 기존 가닥 사이의 결합이 일시적으로 불안정해지는 것에 의해 유도된다는 것을 보여주었습니다. 결합이 약하면 새로운 가닥이 뒤로 미끄러져 잘못된 지점에 다시 부착되고, 이로 인해 기계가 특정 섹션을 두 번 복사하게 됩니다. 연구진은 이 모델을 자연계에서 발견되는 수천 개의 실제 바이러스 서열에 적용했습니다. 그 결과 대부분의 가벼운 바이러스는 이러한 미끄러짐을 유발할 수 있는 적절한 글자 조합을 가지고 있지 않다는 것을 발견했습니다. 그러나 그들은 특정 배열, 즉 미끄러짐을 유발하기 매우 쉬운 긴 반복 아데닌(adenine) 서열을 가진 몇몇 희귀한 바이러스를 식별해 냈습니다.

이 발견은 치명적인 조류 인플루엔자의 출현을 바라보는 과학자들의 관점을 바꿉니다. 이는 위험이 무작위적인 것이 아니라 바이러스의 유전 서열에 직접적으로 인코딩되어 있음을 시사합니다. 연구진은 이 특정 메커니즘을 통해 바이러스가 치명적으로 변하기 위해서는 두 가지가 필요하다는 것을 발견했습니다. 하나는 복사 기계가 미끄러지도록 유도하는 긴 반복 글자 구간이고, 다른 하나는 기계가 미끄러진 후 다시 부착하여 복사를 계속할 수 있게 하는 주변 서열입니다. 그들은 H5와 H7 바이러스가 이러한 조건들을 흔히 갖추고 있지만, 다른 유형들은 그렇지 않다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 그들은 치명적으로 변하는 모습이 한 번도 관찰되지 않은 다른 유형인 H12 바이러스를 분석했습니다. 연구진이 H12 바이러스에 특정 반복 글자 서열을 인위적으로 추가하자, 그 바이러스는 즉시 동일한 위험한 미끄러짐 현상에 취약해졌습니다. 이는 이러한 변형의 잠재력이 바이러스의 전체적인 정체성이 아니라 서열의 문제임을 확인시켜 줍니다.

연구팀은 과거의 발생 사례들을 검토하여 이 메커니즘이 과거의 사건들을 설명할 수 있는지 살펴보았습니다. 이전의 치명적인 발생 사례들로부터 유래한 바이러스의 유전 서열를 재구성함으로써, 연구진은 치명적인 바이러스를 일으킨 바이러스들이 거의 항상 긴 반복 글자 구간을 발달시킨 중간 단계를 거쳤다는 것을 발견했습니다. 이 중간 단계는 바이러스를 매우 불안정하게 만들고, 최종적인 중복을 통해 치명적인 형태로 변하게 만드는 디딤돌 역할을 했습니다. 연구진은 어떤 경우에는 사건을 촉발하기 위해 8개의 반복 글자가 필요했던 반면, 다른 경우에는 그보다 적은 수가 필요했다는 점을 언급했습니다. 또한 바이러스가 자신의 복제본을 만들기 위해 유전 코드를 복사하는 과정인지, 아니면 메신저 RNA를 만들기 위한 과정인지에 따라 과정이 다르게 진행된다는 것도 발견했습니다. H5 바이러스의 경우, 미끄러짐은 주로 유전 코드 자체를 복사하는 동안 발생하며, H7 바이러스의 경우 두 과정 모두에서 발생합니다.

이 연구의 함의는 매우 큽니다. 연구진은 순환하는 조류 인플루엔자 바이러스의 유전 서열을 스캔하여 어떤 것들이 유전적으로 치명적인 상태가 될 가능성이 있는지 예측할 수 있는 도구를 만들었습니다. 그들은 대부분의 가벼운 바이러스는 안전하지만, 소수의 바이러스가 위험도가 높은 특정 유전적 특징을 지니고 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 위험한 바이러스들은 자연계에서 드문데, 이는 불안정하여 널리 퍼지기 전에 종종 사멸하기 때문입니다. 그러나 이들이 나타날 때, 그들은 단 한 번의 미끄러짐만으로도 치명적인 상태로 떨어질 준비가 된 유전적 벼랑 끝에 서 있는 것입니다. 연구는 치명적인 조류 인플루엔스가 H5와 H7 유형에 국한되는 현상이 바이러스 생물학의 미스터리가 아니라, 그들의 특정 유전 서열에 작용하는 물리 및 화학 법칙의 단순한 결과임을 결론짓습니다. 미끄러짐의 기계적 원인을 이해함으로써, 과학자들은 이제 위험을 알리는 특정 유전 패턴을 찾아낼 수 있으며, 이를 통해 가벼운 바이러스가 글로벌 위협으로 변하기 전에 조기 탐지와 개입을 할 수 있을 것입니다.