Inheritance of a Single Edited CD46 Allele Is Associated with Reduced Ex Vivo Susceptibility to Bovine Viral Diarrhea Virus

축산업은 가축 떼의 건강에 크게 의존하고 있지만, 소 바이러스성 설사병(Bovine Viral Diarrhea Virus, BVDV)으로 알려진 지속적인 바이러스 위협은 광범위한 백신 접종 노력에도 불구하고 여전히 상당한 경제적 손실을 초래하고 있습니다. 이 바이러스는 동물의 면한 체계를 직접 공격하는 대신, 세포 표면의 특정 단백질에 달라붙어 마치 열쇠가 자물쇠에 딱 들어맞는 것처럼 세포 안으로 들어갑니다. 소의 경우, 이 자물쇠는 CD46이라고 불리는 단백질입니다. 만약 과학자들이 이 자물쇠의 모양을 바꾸어 바이러스 열쇠가 더 이상 맞지 않게 만든다면, 바이러스는 세포에 침투할 수 없으며 동물은 감염에 대한 저항력을 갖게 됩니다. 이러한 유전적 변화가 자손에게 전달되면서도 여전히 보호 효과를 제공할 수 있는지 여부는, 오로지 화학적 개입에만 의존하지 않고 더 회복력 있는 가축을 개발하는 데 있어 핵심적인 문제입니다.

연구자들은 최근 이미 한 마리의 동물에서 가능성을 보여준 특정 유전자 변형에 주목했습니다. '진저(Ginger)'라는 이름의 암컷 기르(Gir) 소는 CD46 단백질에 변화를 갖도록 유전적으로 편집되었습니다. 이 변화는 바이러스가 부착하는 데 사용하는 단백질 부위 내의 특정 구성 요소 여섯 개를 교체하는 방식이었습니다. 이전 연구들은 진저가 이 바이러스에 대해 높은 저항성을 가지고 있음을 확인했습니다. 그러나 이 형질이 가축 떼에서 유용하게 쓰이려면, 동물이 편집된 유전자를 두 개가 아닌 단 하나만 물려받았을 때도 작동해야 했습니다. 유전학에서 동일한 복제본의 유전자를 두 개 가진 동물을 동형접합(homozygous)이라 하고, 편집된 버전과 정상 버전을 혼합하여 가진 경우를 이형접합(heterozygous)이라고 합니다. 결정적인 미지의 문제는 편집된 유전자가 정상 유전자를 압도할 수 있는지, 아니면 정상 유전자의 존재로 인해 바이러스가 틈을 타 침투할 수 있는지였습니다.

이를 조사하기 위해 과학자들은 편집된 유전자가 없는 수소를 진저와 교배시켰습니다. 그 결과 태어난 '지랄도(Giraldo)'라는 이름의 수컷 송아지는 어머니로부터 편집된 하나의 CD46 대립유전자를, 아버로부터 편집되지 않은 정상 대립유전자 하나를 물려받았습니다. 연구진은 전장 유전체 시퀀싱을 통해 지랄도가 의도한 대로 편집된 유전자를 정확히 보유하고 있으며, 여섯 개의 아미노산 치환이 온전하게 유지되고 있음을 확인했습니다. 그 후 연구진은 지랄도의 세포를 추출하여 이를 진저의 세포와 비교해 바이러스가 얼마나 잘 감염되는지 테스트했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 지랄도의 세포는 편집된 저항성 버전의 CD46 단백질과 정상적인 감수성 버전의 CD46 단백질을 모두 생성하고 있음에도 불구하고, 진저와 거의 동일한 수준의 강력한 바이러스 저항성을 보였습니다.

이러한 저항성이 단순히 정상 유전자가 억제되거나 꺼져 있기 때문이 아님을 확실히 하기 위해, 연구팀은 세포가 단백질을 만드는 데 사용하는 분자적 지침인 RNA를 분석했습니다. 그들은 지랄도의 세포에서 편집된 버전과 야생형(wild-type) 버전의 CD46 유전자가 모두 활발하게 발현되고 있음을 발견했습니다. 더욱이, 정상 CD46 단백질을 분리하여 CD46가 전혀 없는 세포에 배치했을 때, 해당 정상 단백질이 바이러스의 세포 침투를 성공적으로 허용한다는 것을 확인했습니다. 이는 정상 유전자가 완전히 기능하고 있으며, 그것이 유일한 선택지일 경우 감염을 지원할 수 있음을 입증했습니다. 지랄도가 완전히 작동하는 정상 유전자를 가지고 있음에도 저항성을 유지했다는 사실은, 편집된 버전의 단백질이 감수성 대응체가 존재하는 상황에서도 바이러스의 세포 감염 능력을 방해한다는 것을 시사합니다.

이러한 발견은 특정 유전자 편집이 이형접합 상태에서도 소 바이러스성 설사병에 대한 보호 효과를 부여할 수 있음을 나타냅니다. 이 연구는 번식가들이 편집된 유전자를 가진 수컷을 사용하여 가축 집단에 이러한 저항성을 더 빠르게 도입할 수 있음을 시사하며, 이 경우 새끼들은 다른 부모로부터 정상 유전자를 물려받더라도 보호 상태를 유지하게 됩니다. 이는 전통적인 육종 방법을 통해 질병 저항성을 확산시킬 수 있는 경로를 제공하며, 가축 떼에 경제적으로 큰 피해를 주는 이 바이러스의 영향을 줄이기 위한 지속 가능한 방법을 제시합니다.