Inheritance of a Single Edited CD46 Allele Is Associated with Reduced Ex Vivo Susceptibility to Bovine Viral Diarrhea Virus
这项研究表明，携带特定六个氨基酸替换的单个遗传性 CD46 等位基因可使杂合牛对牛病毒性腹泻病毒的易感性降低，这表明该抗性性状可以通过常规育种进行有效传播，而无需达到纯合状态。
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畜牧业高度依赖于牛群的健康，然而一种被称为牛病毒性腹泻病毒（BVDV）的持续性病毒威胁，尽管已有广泛的疫苗接种工作，仍持续造成重大的经济损失。这种病毒并不直接攻击动物的免疫系统，而是通过附着在细胞表面的特定蛋白质来进入细胞，其过程非常类似于钥匙插入锁中。在牛身上，这个“锁”是一种被称为 CD46 的蛋白质。如果科学家能够改变这个“锁”的形状，使病毒的“钥匙”不再契合，病毒就无法进入细胞，动物便会对感染产生抵抗力。关于这种遗传变化是否能够遗传给后代并依然提供保护，是开发不完全依赖化学干预的更具韧性的牲畜品种的核心问题。
研究人员最近将注意力转向了一种已经在单体动物身上显示出前景的特定基因改造。一头名为 Ginger 的雌性吉尔牛（Gir cattle）已被进行了基因编辑，使其携带一种 CD46 蛋白质的变化。这一变化涉及在病毒用于附着的蛋白质部分中更换了六个特定的构建模块。此前的研究证实，Ginger 对该病毒具有高度抵抗力。然而，为了使这一特性在牛群中发挥作用，即使动物只继承了一个编辑后的基因拷贝而非两个，它也必须有效。在遗传学中，拥有两个相同基因拷贝的动物是纯合子，而拥有编辑版和正常版混合基因的则是杂合子。关键的未知因素在于，编辑后的基因是否能够压倒正常的基因，还是正常基因的存在会允许病毒溜进去。
为了调查这一点，科学家将 Ginger 与一头不携带任何基因编辑的公牛进行交配。产下的幼崽是一头名叫 Giraldo 的雄牛，它从母亲那里继承了一个编辑后的 CD46 等位基因，从父亲那里继承了一个正常的、未经编辑的等位基因。研究人员通过全基因组测序确认，Giraldo 确实如预期般拥有该编辑基因，且六个氨基酸的替换保持完整。随后，他们测试了取自 Giraldo 的细胞与取自其母亲的细胞相比，对病毒的感染程度如何。结果令人震惊：尽管 Giraldo 的细胞同时产生编辑后的抗性版本和正常的易感版本 CD46 蛋白，但 Giraldo 的细胞表现出的抗病毒水平与 Ginger 的细胞一样强。
为了确保这种抗性并非仅仅因为正常基因被沉默或关闭，团队分析了 RNA（即细胞用于构建蛋白质的分子指令）。他们发现，在 Giraldo 的细胞中，编辑后的版本和野生型的 CD46 基因都在积极表达。此外，当他们分离出正常的 CD46 蛋白并将其放入完全缺乏 CD46 的细胞中时，该正常蛋白成功地允许病毒进入。这证实了正常基因是完全功能性的，并且如果它是唯一的选择，能够支持感染。Giraldo 在拥有一个完全工作的正常基因的情况下依然保持抗性，这一事实表明，编辑后的蛋白质干扰了病毒感染细胞的能力，即使在存在其易感对应物的情况下也是如此。
这些发现表明，特定的基因编辑可以在杂合状态下提供针对牛病毒性腹泻病毒的保护。研究表明，育种者可以通过使用携带编辑基因的公牛，更迅速地将这种抗性引入牛群，因为其后代即使也携带来自另一方的正常基因，也会继承该特性并保持受保护状态。这为通过常规育种方法传播疾病抗性提供了一条途径，为减少这种对牛群造成经济损失的病毒的影响提供了一种可持续的方式。
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