Native in situ architecture of the human inactive X chromosome revealed by correlative light and electron microscopy
본 연구는 상관 광학 및 전자 현미경(CLEM)을 활용하여 인간 불활성 X 염색체의 본래의 초미세 구조적 아키텍처를 밝혀냈으며, 이를 통해 X 염색의 헤테로크로마틴 도메인이 상염색체 영역보다 더 크지만 유사한 염색질 밀도와 구별되는 인터크로마틴 구획 네트워크를 나타낸다는 것을 입증하였다.
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거의 모든 인간 세포의 핵 안에는 DNA라고 불리는 분자에 기록된 복잡한 지침서가 들어 있습니다. 이 방대한 양의 유전 물질을 그토록 작은 공간에 맞추기 위해, DNA는 단백질 스풀(spool)에 감겨 크로마틴이라고 알려진 빽빽한 다발로 접혀 있습니다. 핵의 대부분 영역에서 이러한 포장은 느슨하고 접근하기 쉬운 상태이며, 이를 통해 세포는 필요한 유전자를 읽을 수 있습니다. 그러나 여성 세포의 경우, 유전적 용량을 남성 세포와 일치시키기 위해 두 개의 X 염색체 중 하나가 의도적으로 꺼진 상태로 유지되며 조밀하고 정적인 블록 형태로 팩킹됩니다. 흔히 바 몸체(Barr body)라고 불리는 이 비활성 염색체는 매우 빽빽하게 압축되어 있다는 사실이 오랫동안 알려져 왔지만, 이 압축된 구조의 정확한 3차원 형태와 개별 단백질 단위 수준까지 어떻게 배열되어 있는지는 여전히 미스터리로 남아 있었습니다. DNA가 어떻게 접히느냐에 따라 어떤 유전자가 활성화되고 어떤 유전자가 침묵하는지가 결정되며, 이 과정은 발달에서부터 질병에 이르기까지 모든 것을 조절하기 때문에 이 구조를 이해하는 것은 매우 중요합니다.
수십 년 동안 과학자들은 이 구조를 명확하게 관찰하는 데 어려움을 겪어 왔습니다. 세포를 관찰하는 전통적인 방법들은 종종 세포를 건조시키거나, 마치 젖은 스펀지의 사진이 실제 스펀지와 다르게 보이는 것처럼, 섬세한 내부 기계 장치를 수축시키거나 왜곡할 수 있는 화학 물질을 사용하는 방식을 포함합니다. 이를 해결하기 위해 싱가포르의 난양 공과대학교 연구진은 여성 인간 세포 내의 비활성 X 염색체를 자연스러운 상태를 변화시키지 않고 관찰할 수 있는 새로운 방법을 개발했습니다. 그들은 특정 표적을 찾아낼 수 있는 광학 현미경과 극도로 높은 배율을 제공하는 전자 현미경을 결합한 기술을 사용했습니다. 연구진은 관심 있는 특정 염색체를 찾기 위해, 비활성 X 염색체에 자연적으로 축적되는 단백질에 광학 현미경 아래에서 빛나는 형광 마커를 태깅했습니다. 이를 통해 세포 내에서 염색체의 정확한 위치를 찾아낼 수 있었습니다. 그 후 그들은 두 가지 다른 접근 방식을 사용하여 이를 조사했습니다. 하나는 화학 반응을 이용해 전자 현미경 이미지에서 염색체가 두드러지게 만드는 방식이었고, 다른 하나는 세포를 급속 냉동하여 거의 원래 상태와 유사한 수화 상태(hydrated state)로 보존하는 방식이었습니다.
연구팀은 비활성 X 염색체가 분명 거대하고 조밀한 영역이기는 하지만, 그 내부 밀도가 기존에 가정되었던 것만큼 균일하거나 빽빽하게 채워져 있지는 않다는 것을 발견했습니다. 전자 현미경으로 염색체를 관찰했을 때, 그것은 고체 블록이 아니었습니다. 대신, 그것은 빈 공간의 네트워크로 채워진 스펀지 같은 구조였습니다. 연구진이 인터크로마틴 구획(interchromatin compartments)이라고 부르는 이 공간들은 염색체 전체를 가로지르는 더 큰 공동(hollows)과 작은 채널들의 시스템을 형성합니다. 이 네트워크 덕분에 염색체는 비록 크게 침묵하고 있는 상태임에도 불구하고 핵 내부의 기구들에 접근할 수 있는 상태를 유지합니다. 연구진은 이 구조 내의 DNA 섬유 너andom 폭을 측정했으며, 그 폭이 매우 가는 가닥부터 굵은 다발까지 다양하며, 꼬인 사다리 같은 단일한 반복 패턴이 없다는 것을 발견했습니다. 이는 염색체가 단일하고 딱딱한 모양으로 접히는 것이 아니라, 유연하고 불규칙한 배열을 채택하고 있음을 시사합니다.
놀라운 발견 중 하나는 비활성 염색체 내부의 DNA 밀도가 핵의 다른 부분에서 발견되는 빽빽하게 쌓인 DNA의 밀도와 크게 다르지 않다는 점이었습니다. 이는 비활성 X 염색체가 단순히 활성 DNA보다 더 단단하게 감긴 버전이라는 기존의 생각을 뒤집는 것입니다. 대신, 연구진은 DNA 자체가 가장 작은 수준에서 더 단단하게 감겨 있기 때문이 아니라, 거대하고 조밀한 DNA 클러스터들이 서로 더 가까이 밀려나면서 그 사이의 공간을 줄이기 때문에 염색체가 더 조밀해 보이는 것이라고 제안합니다. 또한 그들은 비활성 염색체가 종종 핵의 내벽인 핵막에 닿아 있으며, 때때로 단백질 제조에 관여하는 구조인 인(nucleolus) 근처에서 발견된다는 것을 관찰했습니다. 어떤 경우에는 염색체의 빈 공간 안에 커다랗고 둥근 분자 클러스터들이 놓여 있는 것을 보았는데, 이는 여전히 활성화되어 있는 소수의 유전자나 염색체를 침묵시키는 데 도움을 주는 특정 RNA 분자들과 관련이 있을 수 있습니다.
이러한 첨단 이미징 기술을 사용하여, 연구진은 전례 없는 세부 묘사로 비활성 X 염색의 3차원 경관을 지도화할 수 있었습니다. 그들은 고도로 침묵된 상태에서도 염색체가 핵의 나머지 부분과 연결되는 채널과 공동을 갖춘 복잡한 내부 구조를 유지하고 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 세포가 유전 물질을 어떻게 조직하는지에 대한 더 명확한 그림을 제공하며, 비활성 X 염색체의 침묵이 DNA를 고체 덩어리로 짓눌러서 유지되는 것이 아니라, 게놈의 활성 영역과 구별되도록 특정한 다공성 구조로 배열함으로써 유지된다는 것을 밝혀냈습니다.
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