Benchmarking single-cell foundation models for aging biology

작은 이끼부터 인간에 이르기까지 모든 생명체 내부에는 세포라고 불리는 수조 개의 작은 단위들이 존재합니다. 각 세포는 특화된 일꾼이며, 모든 세포가 동일한 지침 세트를 가지고 있지만, 서로 다른 부분의 지침을 읽음으로써 심장 세포, 피부 세포, 또는 뇌 세포가 됩니다. 과학자들은 유기체가 나이가 들어감에 따라 이러한 세포들이 어떻게 변하는지, 즉 우리가 노화라고 부르는 과정을 이해하기 위해 오랫동안 노력해 왔습니다. 이를 위해 그들은 세포에게 무엇을 할지 알려주는 화학적 스위치인 유전자의 활동을 관찰합니다. 최근 몇 년 동안 컴퓨터는 수백만 개의 유전자 활동을 한 번에 읽을 수 있을 만큼 강력해졌으며, 이를 통해 세포 생명의 거대한 지도를 만들어냈습니다. 그러나 이 압도적인 양의 데이터를 이해하려면 새로운 종류의 도구가 필요합니다. 즉, 방대한 도서관의 모든 책을 읽은 뒤 어떤 책들이 서로 어울리는지 즉각적으로 알려줄 수 있는 사서처럼, 세포 행동의 패턴을 인식하도록 훈련된 컴퓨터 프로그램이 필요합니다.

연구팀은 단일 세포 파운데이션 모델(single-cell foundation models)로 알려진 차세대 컴퓨터 프로그램들을 테스트하여, 이들이 노화에 관한 어려운 질문들에 답하는 데 도움이 될 수 있는지 확인하고자 했습니다. 그들은 엄격한 테스트를 수행하기 위해 다양한 연구에서 얻은 250만 개 이상의 개별 세포 스냅샷을 모아 거대한 데이터 컬렉션을 구축했습니다. 목표는 어떤 컴퓨터 프로그램이 가공되지 않은 유전 데이터를 세포가 어떻게 노화하는지, 질병 중에 어떻게 변하는지, 그리고 서로 어떻게 다른지에 대한 유용한 통찰력으로 가장 잘 변환할 수 있는지 확인하는 것이었습니다. 연구진은 단순히 한 가지 유형의 질문만 살펴본 것이 아니라, 세포의 연령을 예측하는 것부터 데이터 속에 숨어 있을지도 모르는 희귀한 세포 유형을 찾는 것에 이르기까지 다섯 가지의 서로 다른 생물학적 퍼즐을 대상으로 프로그램을 테스트했습니다.

결과에 따르면 모든 과업에 완벽하게 부합하는 단 하나의 컴퓨터 프로그램은 없었지만, 특정 작업에 탁월한 성능을 보이는 몇몇 모델이 눈에 띄었습니다. 세포의 연대기적 연령을 예측하거나 시간의 흐름에 따른 진행 과정을 추적하는 것이 목표였을 때는 'Geneformer'라고 불리는 프로그램이 다른 프로그램들보다 더 우수한 성능을 보였습니다. 이 프로그램은 매우 효과적이어서, 과학자들이 가장 중요한 유전자를 수동으로 선택해야 하는 작업, 즉 보통 상당한 인간의 노력이 필요한 작업의 성능과도 대등한 수준을 보여주었습니다. 그러나 이번 연구는 몇 천 개의 핵심 유전자만을 사용하는 더 단순한 접근 방식이 여전히 이 복잡한 컴퓨터 모델들보다 더 잘 작동하는 경우도 있다는 것을 발견했으며, 이는 이 새로운 도구들이 강력하기는 하지만 아직 모든 전통적인 방법을 대체할 수 있는 것은 아님을 시사합니다.

연구진은 또한 이 프로그램들이 질병에 의해 유발된 세포의 변화를 얼마나 잘 포착하는지도 살펴보았습니다. 여러 모델이 질병과 관련하여 노화 과정에서 이미 알려진 분자적 변화를 성공적으로 식별해 냈으며, 이는 이 도구들이 실제 생물학적 패턴을 인식할 수 있음을 확인시켜 주었습니다. 'SCimilarity'라는 프로그램은 매우 적은 수로 존재하는 특이한 세포 유형과 같은 희귀한 세포 상태를 찾아내는 데 특히 뛰어난 기량을 선보였습니다. 이 프로그램은 노화에 특화되어 구축된 모델들과 기존의 표준 방식들보다 더 나은 성과를 보였으며, 이는 이러한 범용 도구들이 이례적인 것을 포착하는 데 놀라울 정도로 유능할 수 있음을 보여주었습니다. 개별 유전자 수준에서는 'scGPT'라는 또 다른 프로그램이 유전자 간의 알려진 관계를 재구성하는 데 가장 뛰어난 성과를 보였으며, 노화를 조절하는 규제 허브를 효과적으로 지도화했습니다.

궁극적으로 이 연구는 이러한 고급 컴퓨터 모델들이 노화 연구에 유용한 도구가 되고 있음을 입증하지만, 그 가치는 질문되는 구체적인 질문이 무엇인지에 전적으로 달려 있습니다. 이 모델들은 모든 문제를 해결하는 마법의 열쇠는 아니지만, 희귀한 세포 유형을 식별하고 세포가 시간이 지남에 따라 어떻게 변하는지를 지배하는 복잡한 규칙을 이해하는 새로운 방법을 제공합니다. 거대한 공유 데이터셋을 통해 이 도구들을 테스트함으로써, 연구진은 다른 과학자들이 어떤 작업을 위해 어떤 프로그램을 사용해야 하는지에 대한 명확한 가이드를 제공하였고, 이를 통해 미래의 노화 생물학적 발견들이 가장 신뢰할 수 있는 토대 위에서 이루어질 수 있도록 도왔습니다.