Repurposing PeTriBERT for Protein Protein Interaction Prediction with Sequence Structure Fusion

미시적 규모에서의 삶은 끊임없는 연결의 세계입니다. 모든 살아있는 세포 내부에서 단백질은 생명의 기계를 계속 작동하게 만드는 일꾼이자 건설자, 그리고 전령 역할을 합니다. 이 분자들은 고립된 존재가 아닙니다. 이들은 결코 혼자 일하지 않습니다. 대신, 이들은 특정 파트너를 찾아 서로 결합함으로써 화학 반응을 일으키거나, 신호를 보내거나, 세포 구조를 구축하는 팀을 형성해야 합니다. 두 단백질이 서로를 찾아 결합하는 이 과정을 단백질-단백질 상호작용이라고 부릅니다. 어떤 단백질들이 짝을 이루는지, 그리고 그들이 어떻게 결합하는지를 정확히 이해하는 것은 과학자들에게 매우 중요합니다. 만약 연구자들이 이러한 연결 고리를 지도처럼 그려낼 수 있다면, 질병이 어떻게 시작되는지, 특정 약물이 왜 효과가 있는지, 그리고 고장 난 생물학적 시스템을 고치기 위해 어떻게 새로운 의약품을 설계할 수 있는지를 알아낼 수 있습니다.

오랫동안 이러한 파트너십을 밝혀내는 것은 마치 빠진 조각이 있는 퍼즐을 푸는 것과 같았습니다. 과학자들은 실험실에서 단백질이 상호작용하는 모습을 관찰할 수는 있었지만, 그 과정은 느리고 비용이 많이 들었으며 종종 불완전했습니다. 최근 몇 년 동안 인공지능이 개입하여 단백질이 3차원 형태로 접히는 방식을 학습하며 도움을 주고 있습니다. 이 돌파구는 새로운 문을 열어주었습니다. 만약 우리가 단백질의 형태를 예측할 수 있다면, 그것이 다른 단백질들과 어떻게 상호작용할지도 예측할 수 있을 것입니다. 하지만 단백질의 형태는 이야기의 절반에 불과합니다. 단백질의 화학적 서열, 즉 구성 성분의 특정 순서 또한 중요한 단서를 담고 있습니다. 과제는 컴퓨터 모델이 서열과 형태를 동시에 읽고, 이를 결합하여 두 단백질이 상호작용할 것인지에 대해 신뢰할 수 있는 예측을 내놓도록 만드는 것이었습니다.

프랑스의 한 연구팀은 PeTriPPI2라고 불리는 새로운 도구를 개발함으로써 이 노력에 있어 중요한 진전을 이루었습니다. 그들의 연구는 기존의 인공지능 모델을 새로운 문제를 해결하기 위해 재용도화하는 영리한 전략에 초점을 맞추고 있습니다. 그들은 두 가지 강력한 사전 학습 시스템으로 시작했습니다. 첫 번째는 수백만 개의 단백질 서열을 읽으며 인간이 언어를 배우듯 생물학의 언어를 학습한 모델입니다. 두 번째는 보통 기대되는 것과는 반대로 설계된, 원래는 특정 형태를 만드는 서열을 추측하도록 훈련된 모델입니다. PeTriBERT라고 알려진 이 두 번째 모델은 단백질의 부품들이 3차원 공간에서 어떻게 서로 맞물리는지에 대한 기하학적 규칙을 이해하는 데 매우 뛰어납니다.

연구진은 PeTriBERT가 다른 작업을 위해 만들어졌음에도 불구하고, 그 깊은 기하학적 이해도가 상호작용을 예측하는 데 믿을 수 없을 정도로 유용할 수 있다는 점을 깨달았습니다. 그들은 이 기하학적 모델을 서열 읽기 모델과 융합하여 하이브리드 시스템을 만들었습니다. 이 설정에서 테스트할 두 단백질은 두 가지 방식으로 시스템에 입력됩니다. 한 경로는 아미노산의 원시 서열을 언어 모델로 보내 화학적 지침을 포착합니다. 다른 경로는 단백질의 3차원 구조를 기하학적 모델로 보내는 것입니다. 시스템은 그런 다음 이 두 정보의 흐름이 어떻게 정렬되는지를 살펴봅니다. 즉, 두 단백질의 화학적 지침과 물리적 형태가 안정적인 결합을 형성할 만큼 충분히 호환되는지를 묻는 것입니다.

이 접근 방식이 효과가 있는지 테스트하기 위해, 연구팀은 상호작용하는 것으로 알려진 쌍과 그렇지 않은 쌍이 절반씩 섞인 160만 개 이상의 단백질 쌍을 포함하는 방대한 데이터셋으로 새 모델을 훈련시켰습니다. 그 후, 모델이 한 번도 본 적 없는 2,342개의 단백질 쌍 그룹을 대상으로 모델을 시험했습니다. 결과는 강력했습니다. 모델은 상호작용하는 쌍을 높은 정확도로 식별해냈으며, 0.898의 점수를 기록했습니다. 더 중요한 것은, 모델이 두 단백질이 상호작용할 것이라고 예측했을 때 그 정확도가 91.7%였다는 점입니다. 이 높은 정밀도는 모델이 가짜 알람을 피하는 데 매우 뛰어나다는 것을 의미하며, 이는 실험실에서 후속 연구를 진행할 신뢰할 수 있는 단서를 필요로 하는 연구자들에게 매우 중요한 특징입니다.

이 연구는 또한 모델의 일부를 제거했을 때 어떤 일이 발생하는지 테스트함으로써 모델이 어떻게 작동하는지에 대한 흥eric로운 사실을 밝혀냈습니다. 연구진이 모델이 서열 정보를 보는 것을 차단했을 때, 상호작용을 예측하는 능력은 크게 떨어졌습니다. 구조 정보를 차단했을 때는 정확도가 0.523으로 떨어졌고 F1 점수는 0.118이 되어, 무작위 추측보다 약간 나은 수준에 그쳤습니다. 이는 화학적 서열과 물리적 형태가 시스템이 작동하는 데 모두 필수적임을 확인시켜 주었습니다. 모델은 단순히 패턴을 암기하는 것이 아니라, 두 종류의 데이터를 결합하여 결정을 내리는 데 실제로 사용하고 있는 것입니다.

다른 선도적인 방법들과 비교했을 때, PeTriPPI2는 뚜렷한 강점을 보여주었습니다. 이 모델은 유사한 하이브리드 모델인 SpatialPPIv2보다 더 정밀했는데, 이는 상호작용이 일어날 것이라고 예측할 때 실수가 더 적음을 의미합니다. 그러나 전체 가능한 상호작용을 잡아내는 민감도는 약간 낮았습니다. 이는 PeTriPPI2가 더 엄격한 기준을 가지고 작동하며, 결론을 내리기 전에 확실히 하고 싶어 한다는 것을 시사합니다. 과학자들에게 이러한 트레이드오프(절충)는 가치 있는 일이 될 수 있습니다. 많은 연구 상황에서는 많은 가능성을 나열하면서 많은 가짜 단서를 포함하는 긴 목록보다는, 매우 신뢰할 수 있는 소수의 후보 목록을 갖는 것이 더 낫기 때문입니다.

이 연구는 특정 생물학적 작업에 훈련된 인공지능 모델이 다른 작업에 성공적으로 적응될 수 있음을 입증합니다. 단백질의 형태를 역설계하도록 설계된 모델을 사용하여 상호작용을 인식하도록 가르침으로써, 연구진은 근본적인 기하학적 지식이 전이 가능하다는 것을 보여주었습니다. 비록 이 모델이 작동하기 위해 여전히 단백질의 형태에 대한 좋은 예측에 의존하고 있지만, 이 접근 방식의 성공은 하이브리드 시스템이 단백질 과학의 미래가 될 수 있음을 시사합니다. 이들은 단백질 서열의 방대한 지식과 물리적 기하학의 정밀한 논리를 결합하여, 분자 세계가 어떻게 연결되는지에 대한 더 완전한 그림을 제공합니다.