The helminth-derived effector protein HpBARI trimerises to selectively target membrane bound ST2 receptor
이 연구는 기생충 유래 단백질인 HpBARI2가 IL-33 결합을 차단하고, 수용체 구조를 제한하며, 가용성 데코이 수용체를 피하기 위한 다가 상호작용을 활용함으로써 막 결합형 ST2 신호 전달을 선택적으로 억제하는 안정적인 삼량체를 형성한다는 것을 밝혀냈으며, 이는 표적 ST2 치료제를 위한 청사진을 제공한다.
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면역 체계는 박테리아나 기생충과 같은 침입자를 찾아내기 위해 끊임없이 신체를 정찰하는 경계 태세의 방어군 역할을 합니다. 면역 체계가 위협을 감지하면, 군대를 소집하기 위해 화학적 신호를 보냅니다. 이러한 신호 중 하나는 IL-33이라 불리는 단백질로, 마치 경보 벨과 같은 역할을 합니다. 이 경보는 ST2 수용체라고 알려진 면역 세포 표면의 특정 수신기에 의해 들립니다. IL-33이 ST2에 결합하면 감염과 싸우기 위해 특수 세포들을 불러들이는 연쇄 반응이 일어납니다. 이 과정은 특히 장내 벌레에 맞서 생존하는 데 필수적이지만, 만약 경보가 너무 크게 울리거나 너무 오래 지속되면 천식이나 알레르기 반응과 같은 심각한 염증을 유발할 수 있습니다. 인체에는 내장된 안전 밸브가 있는데, 혈액 속에 자유롭게 떠다니며 과도한 경보 신호를 흡수하는 미끼 역할을 하는 버전의 ST2 수용체입니다. 그러나 이 미끼는 약물이 염증을 멈추기 위해 필요한 실제 세포 위의 수용체에 도달하는 것을 어렵게 만들 수 있습니다.
과학자들은 이 시스템을 조절하는 단서를 찾기 위해 오랫동안 자연을 관찰해 왔습니다. 생쥐의 장 속에 서식하는 *헬리고소모이데스 폴리구루스 베이케리(Heligmosomoides polygyrus bakeri)*라는 미세한 벌레는 살아남기 위해 정교한 방법을 진화시켰습니다. 이 벌레는 숙주의 면역 체계에 의해 배출되는 것을 피하기 위해 HpBARI2라고 불리는 단백질을 분비합니다. 이 단백질은 ST2 수용체에 결로 결합하여 면역 체계에 일단 물러나라는 신호를 보냄으로써 경보를 잠재우도록 설계되었습니다. 연구자들은 이 단백질이 어떻게 작동하는지는 알고 있었지만, 주변에 미끼 버전의 수용체가 방해를 하고 있는 상황에서도 어떻게 그렇게 효과적으로 수용체를 차단하는지에 대한 역학적 구조는 이해하지 못했습니다. 이제 한 과학자 팀이 이 단백와 인간 수용체가 결합한 상세한 3D 지도를 제작함으로써 이 미스터리를 해결했으며, 이는 염증성 질환의 새로운 치료법 개발을 안내할 수 있는 영리한 전략을 밝혀냈습니다.
분자들을 시간 속에 얼려버리는 강력한 이미징 기술을 사용하여, 연구진은 벌레 단백질인 HpBAR이2의 구조를 시각화했습니다. 그들은 이 단백질이 단일 단위로 존재하지 않는다는 것을 발견했습니다. 대신, 세 개의 단백질 복사본이 서로 연결되어 평평한 삼각형 모양을 형성합니다. 이 삼각형 구조는 단순히 무작위로 뭉쳐 있는 것이 아니라, 세 개의 뚜렷한 점, 즉 꼭짓점을 가진 정밀하게 설계된 기계입니다. 이 세 점 각각에서 단백질은 단일 ST2 수용체를 붙잡습니다. 연구진은 단백질이 경보 신호인 IL-33이 아예 부착되지 못하도록 물리적으로 차단하는 방식으로 수용체를 붙잡고 있다는 것을 발견했습니다. 더욱이, 그 움켜쥐는 힘이 매우 강하고 벌레 단백질에 의해 수용체의 모양이 아주 살짝 뒤틀려 있어서, 수용체가 신호를 보내는 데 필요한 다른 부분들을 모집하기 위해 형태를 바꿀 수 없게 됩니다. 이는 마치 벌레 단백질이 문을 가릴 뿐만 아니라 자물쇠까지 고장 내어, 경보가 울릴 수 없도록 확실히 조치하는 것과 같습니다.
가장 놀라운 발견은 이 삼각형 모양이 어떻게 벌레 단형질이 혈액 속의 미끼 수용체들을 무시하도록 돕는지에 관한 것이었습니다. 연구진은 단백질이 용액 속에 자유롭게 떠다니는 수용체에 결합하는지, 아니면 세포 표면에 부착된 수용체에 결합하는지를 테스트했습니다. 그들은 단일 점 버전의 단백질, 즉 한 번에 하나의 수용체만 잡을 수 있는 버전은 미끼에 의해 쉽게 주의가 분산된다는 것을 발견했습니다. 그러나 자연 상태의 삼각형 버전은 세 개의 잡는 점을 가지고 있어 다르게 행동했습니다. 세 개의 수용체를 동시에 잡을 수 있기 때문에, 세포 표면에 있는 수용체에 훨씬 더 단단히 매달려 있었습니다. '결합력(avidity)'이라고 알려진 이 다중 지점 움켜쥐기는 미끼가 많이 존재하는 상황에서도 단백질이 세포에 계속 붙어 있게 해주었습니다. 연구진은 단 하나의 점만 잡을 수 있는 버전을 만들어 이를 확인했는데, 이 단일 점 버전은 엄청난 양을 사용하지 않는 한 면역 반응을 효과적으로 차단하지 못했지만, 자연적인 세 점 버전은 매우 낮은 농도에서도 효과적으로 작동했습니다.
이 발견은 인간의 약물 설계자들이 어려움을 겪어온 문제, 즉 어떻게 혈액 속의 미끼에 의해 차단되지 않고 세포 표면의 수용체를 표적할 것인가에 대한 해답을 벌레가 진화시킨 방식에서 제시합니다. 이 연구는 핵심이 반드시 단일 수용체에 더 강하게 결합하는 약물을 만드는 것이 아니라, 여러 수용체를 동시에 잡을 수 있는 분자를 설계하는 데 있다는 것을 보여줍니다. 그렇게 함으로써 약물은 필요한 곳인 세포 표면에 선택적으로 작용하면서 미끼는 무시할 수 있게 됩니다. 연구진은 이 메커니즘을 통해 벌레 단백질이 높은 수준의 미끼 수용체가 존재함에도 불구하고 면역 반응을 강력하게 억제할 수 있음을 입증했습니다. 이 통찰력은 인체의 자체적인 안전 장치에 의해 중화되지 않으면서 면역 세포의 경보 시스템을 선택적으로 끌 수 있는, 천식 및 염증성 장 질환을 치료할 수 있는 의약품을 만들기 위한 새로운 청사진을 제공합니다.
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