The helminth-derived effector protein HpBARI trimerises to selectively target membrane bound ST2 receptor
这项研究揭示了蠕虫来源的蛋白 HpBARI2 形成一个稳定的三聚体，通过同时阻断 IL-33 结合、限制受体构象并利用多价相互作用来规避可溶性诱饵受体，从而选择性地抑制膜结合型 ST2 信号传导，为靶向 ST2 治疗药物的设计提供了蓝图。
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免疫系统就像一支警觉的防御部队，不断扫描身体，寻找如细菌和寄生虫之类的入侵者。当它检测到威胁时，会发出化学信号来集结部队。其中一种信号是一种被称为 IL-33 的蛋白质，它扮演着警报器的角色。这个警报会被免疫细胞表面一个特定的接收器——被称为 ST2 的受体所听到。当 IL-33 与 ST2 锁定后，它会触发一系列连锁反应，召集专门的细胞来对抗感染。这一过程对于生存至关重要，尤其是在对抗肠道蠕虫时；但如果警报声过大或持续时间过长，就会引发严重的炎症，导致哮喘或过敏反应等疾病。人体内置了一个安全阀：一种在血液中自由漂浮的 ST2 受体版本，充当诱饵来吸收过多的警报信号。然而，这种同样的诱饵也会让药物难以到达真正位于细胞表面的受体处，而那里正是阻止炎症所需要的。
科学家们长期以来一直向自然界寻求控制这一系统的线索。一种生活在小鼠肠道内的微型蠕虫，名为 Heligmosomoides polygyrus bakeri，已经进化出了一种精妙的生存方式。为了避免被宿主的免疫系统排出体外，这种蠕虫会分泌一种名为 HpBARI2 的蛋白质。这种蛋白质旨在通过结合 ST2 受体来消除警报，有效地告诉免疫系统停止行动。虽然研究人员知道这种蛋白质有效，但他们并不理解其运作机制，即它是如何如此有效地阻断受体的，尤其是在附近还漂浮着一个会干扰过程的诱饵受体版本时。一组科学家现在通过创建一个由蠕虫蛋白与人类受体结合的详细 3D 地图，破解了这个谜团，揭示了一种聪明的策略，可以指导开发治疗炎症性疾病的新疗法。
利用一种能将分子冻结在时间中的强大成像技术，研究人员可视化了蠕虫蛋白 HpBARI2 的结构。他们发现它并非以单个单元存在。相反，三个拷贝的蛋白质链接在一起，形成一个扁平的三角形形状。这个三角形结构并非随机的聚集体，而是一个精确设计的机器，拥有三个不同的顶点。在每一个顶点处，该蛋白质都会抓取一个 ST2 受体。研究人员发现，该蛋白质以一种特定的方式固定住受体，从而在物理上阻断了警报信号 IL-33 的附着。此外，由于这种抓取非常牢固，且受体的形状被蠕虫蛋白轻微扭曲，导致受体无法改变形状来招募发送信号所需的其他部分。这就像是蠕虫蛋白不仅遮住了门，还卡住了锁，确保警报无法被拉响。
最令人惊讶的发现是，这种三角形形状如何帮助蠕虫蛋白忽略血液中的诱饵受体。研究人员测试了该蛋白质结合溶液中自由漂浮的受体与结合在细胞表面的受体的能力。他们发现，那些一次只能抓取一个受体的单点版本蛋白质很容易被诱饵分散注意力。然而，具有三个抓取点的天然三角形版本表现得不同。因为它可以同时抓取三个受体，所以它能更紧密地抓牢细胞表面的受体。这种多点抓取（被称为亲和力/多价性）使得蛋白质即使在存在大量诱饵的情况下，也能牢牢附着在细胞上。研究人员通过创造一个只能抓取一个受体的版本证实了这一点：这种单点版本的蛋白质除非使用极大量，否则无法有效地阻断免疫反应，而天然的三点版本在极低浓度下即可发挥作用。
这一发现表明，蠕虫进化出了一个解决人类药物设计者长期以来所面临难题的方法：如何在不被血液中的诱饵阻挡的情况下，靶向细胞表面的受体。研究表明，关键不在于制造一种对单个受体结合力更强的药物，而是设计一种可以同时抓取多个受体的分子。通过这样做，药物会对所需的细胞表面具有选择性，同时忽略诱饵。研究人员证明，这种机制使蠕虫蛋白即使在存在高水平诱饵受体的情况下，也能强有力地抑制免疫反应。这一洞察力为开发能够治疗哮喘和炎症性肠病等疾病的药物提供了新的蓝图，这些药物可以通过选择性地关闭免疫细胞上的警报系统，而不被人体自身的安全机制所中和。
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