Genetic control and tissue specificity of transcriptomic rhythmicity

인체의 거의 모든 세포 내부에는 매일의 활동과 휴식의 주기를 조율하는 고요하고 내부적인 시계가 작동하고 있습니다. 서카디안 클락(circadian clock)이라고 알려진 이 리듬은 단순히 시간을 알려주는 것에 그치지 않고, 유전자가 언제 켜지고 꺼지는지를 결정하며, 우리 몸이 음식을 어떻게 처리하고, 조직을 어떻게 회복하며, 환경에 어떻게 반응하는지를 지배합니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 유전적 스위치가 24시간 일정에 따라 작동한다는 것을 이해해 왔지만, 대부분의 유전학 연구는 이를 단순히 켜지거나 꺼져 있는 상태로 머무는 정적이고 변하지 않는 빛처럼 취급해 왔습니다. 샘플이 채취된 시점을 무시함으로써, 연구자들은 중요한 복잡성의 층위를 놓쳐왔습니다. 즉, 우리의 유전자가 단순히 켜지거나 꺼지는 것이 아니라, 우리가 물려받은 특정 유전 코드에 따라 더 강해지거나 약해질 수 있으며, 혹은 더 빠르거나 늦게 이동할 수도 있다는 개념입니다.

퀸즐랜드 대학교와 오르후스 대학교의 연구팀은 이제 이 층위를 벗겨내어, 우리의 DNA가 어떤 유전자가 활성화되는지뿐만 아니라 그 유전자가 시간에 따라 어떻게 맥동하는지에 대한 지침도 포함하고 있음을 밝혀냈습니다. 수십 개의 서로 다른 신체 조직에서 수백 명의 인간 기증자로부터 얻은 유전 데이터를 분석함으로써, 그들은 특정 유전적 변이가 유전자 발현의 리듬을 변화시킬 수 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 변이는 유전자의 일일 정점(peak)을 더 강하게 혹은 더 약하게 만들거나, 그 정점이 발생하는 시간대를 앞당기거나 늦출 수 있습니다. 이 연구는 우리 몸이 시간을 유지하는 방식이 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 개인화되어 있고 역동적이며, 서로 다른 조직이 유전적 신호에 반응하는 방식이 수면 패턴부터 대사에 이르기까지 모든 것에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

연구진은 뇌에서 간에 이르기까지 50가지 다른 신체 부위의 샘 샘플을 포함하는 GTEx라고 불리는 방대한 유전 및 조직 데이터 모음을 조사하며 조사를 시작했습니다. 이 데이터 세트에서는 샘플이 채취된 정확한 시간이 항상 기록되어 있지는 않았기에, 연구팀은 각 기증자의 유전자 활동 패턴을 바탕으로 내부 시간을 추정하는 영리한 방법을 사용했습니다. 그들은 먼저 어떤 유전자가 자연적으로 리드미컬한지, 즉 하루 동안 예측 가능한 주기에 따라 오르내리는지를 식상했습니다. 그들은 50개의 조직 중 49개에서 적어도 일부 유전자가 이 일일 비트를 따르고 있음을 발견했으며, 골격근이 가장 리드미컬한 활동을 보였습니다.

이러한 리드미컬한 유전자를 지도화한 후, 연구팀은 새로운 질문을 던졌습니다. 사람의 DNA 차이가 이러한 유전자가 시간을 유지하는 방식을 변화시키는가? 이에 답하기 위해, 그들은 개인의 유전적 변이와 시간대 사이의 상호작용을 살펴보는 통계적 접근 방식을 개발했습니다. 유전자 발현을 단일 평균값으로 취급하는 대신, 그들은 특정 유전적 변화가 일일 주기의 형태를 바꾸는지 테스트했습니다. 그들은 유전적 변이가 유전자의 리듬을 유의미하게 변화시킨 167가지 사례를 찾아냈습니다. 연구진이 '서카디안 발현 QTL(circadian expression QTLs)'이라 부르는 이것들은 28개의 서로 다른 조직에서 발견되었으며 51개의 뚜렷한 유전자에 영향을 미쳤습니다.

연구는 이러한 유전적 변화가 작동하는 두 가지 뚜렷한 패턴을 드러냈습니다. 어떤 유전자들은 시계 자체를 구동하는 핵심 기구의 일부로서 거의 모든 세포 유형에 존재합니다. 이러한 핵심 유전자의 경우, 유전적 효과는 신체 전반에 걸쳐 일관적이었습니다. 즉, 심장에서 리듬을 바꾸는 변이가 간에서도 유사한 효과를 나타냈습니다. 그러나 시계의 엔진은 아니지만 시계에 의해 조절되는 유전자의 경우, 그 효과는 조직에 따라 매우 특이적이었습니다. 유전적 변화가 결장(colon) 내 유전자의 리듬을 변화시킬 수는 있지만, 팔에 있는 동일한 유전자에는 아무런 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 이는 마스터 클락은 공유된 시스템이지만, 그것이 나머지 신체에 영향을 미치는 방식은 각 장기의 특정 요구에 맞춰져 있음을 시사합니다.

연구진은 이러한 발견의 실제 세계적 영향을 이해하기 위해, 40만 명 이상의 영국 바이오뱅크(UK Biobank) 건강 데이터와 이들의 유전적 발견을 연결했습니다. 그들은 유전자 리듬에 영향을 미치는 유전적 변이가 광범위한 신체적 특성과 연관되어 있음을 발견했습니다. 예를 들어, 핵심 시계 유전자의 일일 리듬 강도를 높이는 변이는 체지방, 체중 및 혈액 화학 성분의 차이와 관련이 있었습니다. 다른 변이들은 사람이 스스로를 아침형 인간인지 혹은 올빼미형 인간인지 기술하는 방식, 그리고 아침에 얼마나 쉽게 일어날 수 있는지와 관련이 있었습니다. 이러한 연결은 우리 내부의 유전적 시계의 미세한 변화가 물리적 건강과 일상 행동에 실질적인 영향을 미친다는 것을 확인시켜 줍니다.

연구진은 또한 수천 개의 유사한 유전적 연결을 발견했다고 주장했던 이전 연구들의 잠재적 결함을 해결하기 위해 주의를 기울였습니다. 그러한 초기 연구들은 먼저 유전적 구성에 따라 사람들을 분류한 다음 그 집단 내에서 리듬을 찾는 방식을 사용했는데, 이 방법은 무작위 소음을 패턴으로 오인하여 가짜 경보를 만들어낼 수 있습니다. 이 연구의 팀은 데이터를 한꺼번에 분석하는 방법을 사용함으로써 훨씬 적지만 훨씬 더 신뢰할 수 있는 연결 고리를 찾아냈습니다. 그들은 자신들의 접근 방식이 진정한 유전적 효과를 통계적 소음으로부터 구별해 낼 수 있음을 입증했으며, 우리의 DNA가 일상의 주기들을 어떻게 형성하는지에 대한 더 명확한 그림을 제공했습니다.

궁극적으로, 이 작업은 우리의 유전자와 일일 리듬 사이의 관계를 바라보는 방식을 변화시킵니다. 이는 유전적 변이가 단순히 어떤 유전자가 존재하는지를 결정하는 것이 아니라, 유전자의 활동 시기와 강도를 능동적으로 조각한다는 것을 보여줍니다. 이러한 발견은 서카디안 리듬에 대한 유전적 청사진이 복잡하고 조직 특이적인 지도이며, 동일한 유전적 지침이 그것이 위치한 장기에 따라 다르게 나타날 수 있음을 시사합니다. 과학자들은 시간대를 고려함으로써 이전에 보이지 않았던 조절 효과를 이제 볼 수 있게 되었으며, 이는 우리의 내부 시계가 건강에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 수면 장애부터 대사 질환에 이르는 다양한 질환에서 왜 문제가 발생하는지에 대한 더 깊은 이해의 문을 열어주고 있습니다.