Genetic control and tissue specificity of transcriptomic rhythmicity
GTEx डेटा पर कोसिनोर-आधारित ढांचे को लागू करके, यह अध्ययन 167 सर्कैडियन एक्सप्रेशन QTLs की पहचान करता है जो यह प्रकट करते हैं कि आनुवंशिक भिन्नता ऊतक-विशिष्ट लयबद्ध जीन अभिव्यक्ति को कैसे आकार देती है और इन गतिशील नियामक प्रभावों को विविध मानव फेनोटाइप से जोड़ती है, यह प्रदर्शित करते हुए कि नमूना समय (सैंपलिंग टाइम) को ध्यान में रखने से उन आनुवंशिक प्रभावों का पता चलता है जो स्थिर विश्लेषणों द्वारा छूट जाते हैं।
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मानव शरीर की लगभग हर कोशिका के भीतर, एक शांत, आंतरिक घड़ी टिक-टिक करती रहती है, जो गतिविधि और विश्राम के दैनिक चक्र को संचालित करती है। यह लय, जिसे सर्कैडियन क्लॉक (circadian clock) के रूप में जाना जाता है, केवल समय नहीं बताती; यह नियंत्रित करती है कि कब जीन चालू या बंद होते हैं, और यह निर्धारित करती है कि हमारा शरीर भोजन को कैसे संसाधित करता है, ऊतकों की मरम्मत कैसे करता है, और पर्यावरण के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देता है। दशकों से, वैज्ञानिक समझते आए हैं कि ये आनुवंशिक स्विच एक चौबीस घंटे के कार्यक्रम पर काम करते हैं, लेकिन अधिकांश आनुवंशिक अध्ययनों ने उनके साथ ऐसा व्यवहार किया जैसे वे स्थिर, अपरिवर्तनीय प्रकाश हों जो बस चालू या बंद रहते हैं। नमूनों के लिए लिए गए समय की अनदेखी करके, शोधकर्ताओं ने जटिलता की एक महत्वपूर्ण परत को खो दिया: यह विचार कि हमारे जीन न केवल चालू या बंद हो सकते हैं, बल्कि हमारे द्वारा विरासत में मिले विशिष्ट आनुवंशिक कोड के आधार पर, उन्हें तेज या धीमा किया जा सकता है, या पहले या बाद में स्थानांतरित किया जा सकता है।
क्वींसलैंड विश्वविद्यालय और आर्हस विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस परत को हटा दिया है, जिससे पता चला है कि हमारे डीएनए में न केवल इस बात के निर्देश होते हैं कि कौन से जीन सक्रिय हैं, बल्कि इस बात के भी होते हैं कि वे समय के साथ कैसे स्पंदित होते हैं। दर्जनों विभिन्न शरीर के ऊतकों से सैकड़ों मानव दाताओं के आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण करके, उन्होंने पाया कि हमारे आनुवंशिक कोड में विशिष्ट भिन्नताएं जीन अभिव्यक्ति की लय को बदल सकती हैं। ये भिन्नताएं किसी जीन के दैनिक शिखर (peak) को मजबूत या कमजोर कर सकती हैं, या उस समय को बदल सकती हैं जब वह शिखर घटित होता है। यह कार्य बताता है कि हमारा शरीर समय को कैसे बनाए रखता है, वह पहले की तुलना में कहीं अधिक व्यक्तिगत और गतिशील है, जिसमें विभिन्न ऊतक अद्वितीय तरीकों से आनुवंशिक संकेतों पर प्रतिक्रिया करते हैं, जो नींद के पैटर्न से लेकर चयापचय (metabolism) तक सब कुछ प्रभावित कर सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने अपने जांच की शुरुआत मानव शरीर के पचास अलग-अलग हिस्सों, मस्तिष्क से लेकर यकृत तक, के विशाल आनुवंशिक और ऊतक डेटा संग्रह, जिसे GTEx के रूप में जाना जाता है, को देखकर की। इस डेटासेट में, नमूना लेने का सटीक समय हमेशा दर्ज नहीं किया गया था, इसलिए टीम ने प्रत्येक दाता की जीन गतिविधि के पैटर्न के आधार पर उनके आंतरिक समय का अनुमान लगाने के लिए एक चतुर विधि का उपयोग किया। उन्होंने पहले यह पहचाना कि कौन से जीन स्वाभाविक रूप से लयबद्ध (rhythmic) थे, जिसका अर्थ है कि वे एक दिन की अवधि में एक अनुमानित चक्र में ऊपर-नीचे होते थे। उन्होंने पाया कि अध्ययन किए गए पचास में से उनालीस ऊतकों में, कम से कम कुछ जीन इस दैनिक ताल का पालन कर रहे थे, जिसमें कंकाल की मांसपेशियों (skeletal muscle) ने सबसे अधिक लयबद्ध गतिविधि दिखाई।
एक बार जब उन्होंने इन लयबद्ध जीनों का मानचित्र तैयार कर लिया, तो टीम ने एक नया प्रश्न पूछा: क्या किसी व्यक्ति का डीएनए यह बदल देता है कि ये जीन समय कैसे रखते हैं? इसका उत्तर देने के लिए, उन्होंने एक सांख्यिकीय दृष्टिकोण विकसित किया जिसने व्यक्ति के आनुवंशिक वेरिएंट और दिन के समय के बीच परस्पर क्रिया (interaction) की तलाश की। जीन अभिव्यक्ति को एक औसत मान के रूप में देखने के बजाय, उन्होंने परीक्षण किया कि क्या विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन दैनिक चक्र के आकार को बदलते हैं। उन्होंने पाया कि 167 ऐसे मामले थे जहाँ एक आनुवंशिक वेरिएंट ने जीन की लय को महत्वपूर्ण रूप से बदल दिया। इन "सर्कैडियन एक्सप्रेशन QTLs" को, जैसा कि शोधकर्ता कहते हैं, अट्ठाईस विभिन्न ऊतकों में पाया गया और इसने इक्यावन विशिष्ट जीनों को प्रभावित किया।
अध्ययन ने इस बात के दो स्पष्ट पैटर्न प्रकट किए कि ये आनुवंशिक परिवर्तन कैसे कार्य करते हैं। कुछ जीन उस मुख्य मशीनरी का हिस्सा हैं जो स्वयं घड़ी को चलाती है, जो लगभग हर कोशिका प्रकार में मौजूद होती है। इन मुख्य जीनों के लिए, आनुवंशिक प्रभाव पूरे शरीर में सुसंगत थे; एक वेरिएंट जिसने हृदय में लय को बदला, उसका लीवर में भी समान प्रभाव पड़ा। हालांकि, उन जीनों के लिए जो केवल घड़ी द्वारा नियंत्रित हैं लेकिन उसके इंजन का हिस्सा नहीं हैं, प्रभाव ऊतक-विशिष्ट थे। एक आनुवंशिक परिवर्तन कोलोन (colon) में एक जीन की लय को बदल सकता है, लेकिन हाथ में उसी जीन पर कोई प्रभाव नहीं डाल सकता। यह सुझाव देता है कि जबकि मास्टर क्लॉक एक साझा प्रणाली है, यह शेष शरीर को जिस तरह से प्रभावित करती है, वह प्रत्येक अंग की विशिष्ट आवश्यकताओं के अनुरूप होती है।
इन निष्कर्षों के वास्तविक दुनिया के प्रभाव को समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने अपने आनुवंशिक खोजों को यूके बायोबैंक (UK Biobank) के 4,00,000 से अधिक लोगों के स्वास्थ्य डेटा से जोड़ा। उन्होंने पाया कि जीन की लय को प्रभावित करने वाले आनुवंशिक वेरिएंट शारीरिक लक्षणों की एक विस्तृत श्रृंखला से जुड़े थे। उदाहरण के लिए, एक वेरिएंट जिसने एक प्रमुख क्लॉक जीन में दैनिक लय की ताकत को बढ़ाया, वह शरीर की वसा, वजन और रक्त रसायन में अंतर से जुड़ा था। अन्य वेरिएंट इस बात से जुड़े थे कि कोई व्यक्ति खुद को सुबह का व्यक्ति (morning person) या रात का व्यक्ति (night owl) बताता था, और सुबह कितनी आसानी से उठ सकता था। ये संबंध पुष्टि करते हैं कि हमारे आंतरिक आनुवंशिक घड़ियों के सूक्ष्म बदलावों के हमारे शारीरिक स्वास्थ्य और दैनिक व्यवहार पर मूर्त प्रभाव होते हैं।
शोधकर्ताओं ने उन संभावित दोषों को भी संबोधित किया जिनका दावा पिछले अध्ययनों ने हजारों समान आनुवंशिक संबंधों को खोजने के लिए किया था। उन पिछले अध्ययनों ने अक्सर लोगों को उनकी आनुवंशिक संरचना के आधार पर पहले अलग किया, फिर उन समूहों के भीतर लय की तलाश की, जो एक ऐसी विधि है जो यादृच्छिक शोर (random noise) को पैटर्न समझने की गलती करके झूठी सूचनाएं पैदा कर सकती है। इस अध्ययन में टीम द्वारा एक ऐसी विधि का उपयोग करने से, जिसने डेटा का एक साथ विश्लेषण किया, बहुत कम लेकिन बहुत अधिक विश्वसनीय संबंध पाए गए। उन्होंने प्रदर्शित किया कि उनका दृष्टिकोण वास्तविक आनुवंशिक प्रभावों को सांख्यिकीय शोर से अलग करने में सक्षम था, जो हमारे डीएनए द्वारा हमारे दैनिक जीवन के चक्रों को आकार देने की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है।
अंततः, यह कार्य हमारे जीन और हमारी दैनिक लय के बीच के संबंध को देखने के हमारे तरीके को बदल देता है। यह दिखाता है कि आनुवंशिक भिन्नता न केवल यह निर्धारित नहीं करती कि कौन से जीन मौजूद हैं, बल्कि सक्रिय रूप से उनकी गतिविधि के समय और तीव्रता को भी गढ़ती है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि हमारे सर्कैडियन रिदम के लिए आनुवंशिक ब्लूप्रिंट एक जटिल, ऊतक-विशिष्ट मानचित्र है, जहाँ एक ही आनुवंशिक निर्देश अलग-अलग अंगों में अलग तरह से प्रकट हो सकता है। समय के प्रभाव को ध्यान में रखकर, वैज्ञानिक अब उन नियामक प्रभावों को देख सकते हैं जो पहले अदृश्य थे, जिससे यह समझने के लिए एक गहरा मार्ग खुलता है कि हमारे आंतरिक क्लॉक हमारे स्वास्थ्य को कैसे प्रभावित करते हैं और वे नींद के विकारों से लेकर चयापचय संबंधी रोगों तक किन स्थितियों में गलत हो सकते हैं।
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