Segmented regression to streamline semi-mechanistic pharmacodynamic modelling of antibiotic effects

항생제는 박테리아가 증식하여 감염을 일으키는 것을 막기 위해 사용하는 도구이지만, 박테리아는 수동적인 표적이 아닙니다. 박테리아는 적응하고, 변화하며, 때로는 자신을 죽이려는 바로 그 약물로부터 살아남을 수 있는 살아있는 유기체입니다. 이러한 약물을 효과적으로 사용하는 방법을 이해하기 위해, 과학자들은 통제된 환경에서 약물과 박테리아 사이의 전투를 연구하며, 종종 '타임 킬 어세이(time-kill assay)'라고 불리는 방법을 사용합니다. 이 실험에서 연구자들은 박테리아를 서로 다른 양의 항생제와 혼합한 뒤 시간이 흐름에 따라 어떤 일이 일어나는지 관찰하며, 각 단계마다 얼마나 많은 박테리아가 살아있는지 계산합니다. 목표는 이 상호작용에 대한 수학적 그림, 즉 특정 용량이 인체 내부에서 어떻게 작용할지 예측할 수 있는 모델을 구축하는 것입니다. 하지만 이러한 박테리아 집단은 좀처럼 균일하지 않습니다. 흔히 약물은 약한 것들을 빠르게 죽이지만, 더 강하고 저항력이 있는 집단은 살아남아 다시 증식을 시작합니다. 과학자들은 전체 박테리아 수만 볼 수 있기 때문에, 어떤 것들이 죽고 있고 어떤 것들이 살아남고 있는지 쉽게 구별할 수 없으며, 이로 인해 너무 많은 추측 없이 정확한 모델을 구축하는 데 어려움을 겪습니다.

네덜란드 라이덴 학술 약물 연구 센터의 연구팀은 이러한 모델을 구축하는 더 간단하고 새로운 방법을 개발했습니다. 복잡한 방정식에 박테리아의 성장과 사멸이 나타나는 전체적인 곡선을 한꺼번에 맞추려고 노력하는 대신, 그들은 문제를 세 가지 명확한 단계로 나누었습니다. 첫째, 그들은 항생제 콜리스틴(colistin)과 흔하면서도 끈질긴 박테리아인 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 이용한 타임 킬 실험의 데이터를 살펴보았습니다. 그들은 시간대를 두 개의 뚜렷한 단계로 분리했습니다. 즉, 약물이 박테리아를 죽이는 초기 단계와, 생존한 박테리아가 다시 증식하기 시작하는 후기 단계입니다. 이 두 단계를 별개로 다룸으로써, 그들은 전체 시스템의 복잡함에 빠지지 않고도 각 약물 농도에 따른 정확한 살균 속도와 재증식 속도를 계산할 수 있었습니다.

이러한 개별 속도를 파악한 후, 연구진은 두 번째 단계로 넘어가 약물 농도가 이러한 속도를 어떻게 변화시키는지 알아냈습니다. 그들은 어떤 수학적 형태가 약물 양과 살균 또는 재증식률 사이의 관계를 가장 잘 설명하는지 확인하기 위해 다양한 형태를 테스트했습니다. 그들은 살균 효과가 약물 용량에 따라 증가하다가 한계에 도치되는 특정 패턴을 따른다는 것을 발견했으며, 재증식 단계에서는 생존한 박테리아가 원래의 집단보다 훨씬 더 죽이기 어렵다는 것을 확인했습니다. 이는 박테리아가 단순히 하나의 균일한 집단이 아니라, 저항성을 가진 하위 집단이 출현했음을 입증했습니다. 이 단계는 그들이 최종적인 복잡한 모델을 구축하기도 전에, 박테리아의 행동을 지배하는 가장 가능성 높은 규칙들을 식별할 수 있게 해주었습니다.

마지막 단계에서 연구팀은 발견한 규칙들과 계산한 구체적인 수치들을 완전한 반기계적 모델(semi-mechanistic model)에 대입했습니다. 이는 박테리아가 어떻게 성장하는지, 약물이 어떻게 박테리아를 죽이는지, 그리고 저항성 집단이 어떻게 장악하는지를 포함하여 실제 생물학적 과정을 모방하려는 일종의 컴퓨터 시뮬레이션입니다. 앞선 두 단계에서 기본적인 관계를 파악하는 힘든 작업을 이미 마쳤기 때문에, 최종 모델은 훨씬 더 구축하기 쉬웠고 더 신뢰할 수 있었습니다. 이 모델은 박테리아의 급격한 초기 감소와 그 뒤를 잇는 느리고 끈질긴 재증식을 모두 포착하며, 실험의 24시간 전체 타임라인을 성공적으로 설명해 냈습니다. 모델이 산출한 수치는 이전 단계의 단순한 계산과 밀접하게 일치하였으며, 이는 이 단계별 접근 방식이 작동함을 증명했습니다.

연구진은 이 세 단계의 워크플로우가 끝없는 시행착오를 요구하는 기존 방식에 비해 이러한 모델을 개발하는 데 있어 더 효율적이고 견고한 방법을 제공한다고 제안합니다. 단계를 분리하고 기울기를 먼저 추정함으로써, 그들은 추측의 필요성을 줄이고 초기 가정에 대한 민감도를 낮추었습니다. 이 특정 연구는 한 종류의 박테리아와 한 종류의 항생제에 집중했지만, 이 방법은 다른 약물과 박테리아에도 적용될 수 있도록 설계되었습니다. 궁극적인 목표는 의사들이 감염을 완치할 가능성을 극대화하면서도 박테리아가 내성을 갖게 될 위험을 최소화할 수 있는 더 나은 투여 요법을 선택하도록 도와, 이 필수적인 약물들이 가능한 오랫동안 효과를 유지할 수 있도록 하는 것입니다.