Segmented regression to streamline semi-mechanistic pharmacodynamic modelling of antibiotic effects

Antibiotika sind die Werkzeuge, die wir einsetzen, um Bakterien daran zu hindern, sich zu vermehren und Infektionen zu verursachen, aber Bakterien sind keine passiven Ziele. Sie sind lebende Organismen, die sich anpassen, verändern und manchmal genau jene Medikamente überleben können, die dazu bestimmt sind, sie zu töten. Um zu verstehen, wie man diese Arzneimittel effektiv einsetzt, untersuchen Wissenschaftler den Kampf zwischen einem Medikament und einem Bakterium in einer kontrollierten Umgebung, oft unter Verwendung einer Methode namens Time-Kill-Assay (Zeit-Tötungs-Test). In diesem Experiment mischen Forscher Bakterien mit unterschiedlichen Mengen eines Antibiotikums und beobachten, was im Laufe der Zeit geschieht, indem sie zählen, wie viele Bakterien bei jedem Schritt noch am Leben sind. Das Ziel ist es, ein mathematisches Bild dieser Interaktion aufzubauen – ein Modell, das vorhersagen kann, wie eine spezifische Dosis im menschlichen Körper wirken wird. Diese Bakterienpopulationen sind jedoch selten einheitlich. Oft tötet ein Medikament die Schwachen schnell ab, aber eine zähere, resistentere Gruppe überlebt und beginnt wieder zu wachsen. Da Wissenschaftler nur die Gesamtzahl der Bakterien sehen können, können sie nicht ohne Weiteres unterscheiden, welche sterben und welche überleben, was es schwierig macht, ein genaues Modell zu erstellen, ohne zu viel zu raten.

Ein Team von Forschern am Leiden Academic Centre for Drug Research in den Niederlanden hat einen neuen, unkomplizierteren Weg entwickelt, um diese Modelle zu erstellen. Anstatt zu versuchen, eine komplexe Gleichung auf einmal an die gesamte unordentliche Kurve des Bakterienwachstums und des Absterbens anzupassen, haben sie das Problem in drei klare Schritte unterteilt. Zueret ers betrachteten sie die Daten aus Time-Kill-Experimenten mit dem Antibiotikum Colistin und einem Stamm von Pseudomonas aeruginosa, einem häufigen und hartnäckigen Bakterium. Sie unterteilten den Zeitstrahl in zwei verschiedene Phasen: die Anfangsphase, in der das Medikament die Bakterien abtötete, und die spätere Phase, in der die überlebenden Bakterien wieder zu multiplizieren begannen. Durch die getrennte Betrachtung dieser beiden Phasen konnten sie die exakte Geschwindigkeit der Tötung und die Geschwindigkeit des Nachwachsens für jede Wirkstoffkonzentration berechnen, ohne sich in der Komplexität des gesamten Systems zu verlieren.

Sobald sie diese getrennten Geschwindigkeiten ermittelt hatten, gingen die Forscher zum zweiten Schritt über, nämlich herauszufinden, wie die Wirkstoffkonzentration diese Geschwindigkeiten veränderte. Sie testeten verschiedene mathematische Formen, um zu sehen, welche die Beziehung zwischen der Menge des Medikaments und der Rate des Abtötens oder Nachwachsens am besten beschrieb. Sie fanden heraus, dass die Abtötungswirkung einem spezifischen Muster folgte, bei dem die Geschwindigkeit mit der Medikamentendosis anstieg, bis sie ein Limit erreichte, während die Nachwachstumsphase zeigte, dass die überlebenden Bakterien viel schwerer zu töten waren als die ursprüngliche Gruppe. Dies bestätigte, dass die Bakterien nicht einfach eine einheitliche Gruppe waren, sondern dass eine resistente Subpopulation entstanden war. Dieser Schritt ermöglichte es ihnen, die wahrscheinlichsten Regeln zu identifizieren, die das Verhalten der Bakterien steuern, noch bevor sie versuchten, das endgültige, komplexe Modell zu bauen.

Im letzten Schritt nahmen das Team die entdeckten Regeln und die spezifischen berechneten Zahlen und speiste sie in ein vollständiges, semimechanistisches Modell ein. Dies ist eine Art Computersimulation, die versucht, die realen biologischen Prozesse nachzuahmen, einschließlich des Wachstums der Bakterien, des Abtötens durch das Medikament und der Übernahme durch die resistente Gruppe. Da sie die harte Arbeit bereits geleistet hatten, die grundlegenden Beziehungen in den ersten beiden Schritten zu ermitteln, war das endgültige Modell viel einfacher aufzubauen und zuverlässiger. Es beschrieb erfolgreich den gesamten 24-Stunden-Zeitraum des Experiments und erfasste sowohl den schnellen anfänglichen Rückgang der Bakterien als auch das langsamere, hartnäckige Nachwachsen, das darauf folgte. Die vom Modell erzeugten Zahlen stimmten eng mit den einfacheren Berechnungen aus den früheren Schritten überein, was bewies, dass dieser schrittweise Ansatz funktioniert.

Die Forscher schlagen vor, dass dieser dreistufige Arbeitsablauf eine effizientere und robustere Methode zur Entwicklung dieser Modelle bietet als traditionelle Methoden, die oft endloses Ausprobieren erfordern. Durch die Trennung der Phasen und die vorherige Schätzung der Steigungen reduzierten sie die Notwendigkeit für Vermutungen und machten die Modelle weniger anfällig für anfängliche Annahmen. Obwohl sich diese spezifische Studie auf eine bestimmte Art von Bakterien und ein Antibiotikum konzentrierte, ist die Methode so konzipiert, dass sie auf andere Medikamente und Bakterien angewendet werden kann. Das ultimative Ziel ist es, Ärzten dabei zu helfen, bessere Dosierungsschemata auszuwählen, die die Chance maximieren, eine Infektion zu heilen, während sie gleichzeitig das Risiko minimieren, dass die Bakterien resistent werden, um sicherzustellen, dass diese lebenswichtigen Medikamente so lange wie möglich wirksam bleiben.