연구자들이 직면한 도전을 이해하기 위해서는 먼저 생명을 구성하는 분자들의 엄청난 복잡성을 파악해야 한다. 단백질, DNA, RNA는 정적인 조각상이 아니라 작은 화학적 단위들의 사슬로 이루어진 복잡한 3차원 기계이다. 이들의 기능은 이 사슬들이 공간 속에서 어떻게 접히고 뒤틀려 특정 원자들을 서로 접촉하게 만드는지에 전적으로 달려 있다. 수십 년 동안 과학자들은 화학적 코드만으로 이러한 형태를 예측하는 데 어려움을 겪어 왔다. 문제는 사슬이 접힐 수 있는 방법의 수가 천문학적이며, 거대 분자 내의 모든 개별 원자의 정확한 위치를 계산하는 것이 계산적으로 압도적이라는 점이다. 전통적인 방법들은 종종 분자의 골격에 집중하고 개별 원자의 미세한 세부 사항을 무시함으로써 문제를 단순화하는데, 이는 약물이 표적에 어떻게 결합하는지 또는 효소가 어떻게 작동하는지를 결정하는 결정적인 상호작용을 놓칠 수 있다.

이제 한 연구팀이 높은 수준의 화학적 기술과 정밀한 원자 단위의 실제 분자 구조 사이의 간극을 메우는 새로운 접근 방식을 개발했다. 그들은 분자의 연속적이고 유동적인 기하학적 구조를 음악의 선율을 일련의 음표로 바꾸는 것과 매우 유사하게, 일련의 이산적이고 관리 가능한 기호 집합으로 변환하는 시스템을 만들었다. 분자의 상세한 형태를 8,192개의 고유한 토큰 어휘로 압축함으로써, 그들은 화학적 정체성만을 바탕으로 이러한 기호들을 예측하는 강력한 인공지능을 학습시킬 수 있었다. 일단 AI가 기호의 시퀀스를 예측하면, 그들의 시스템의 두 번째 부분이 이 기호들을 모든 중원자를 포함하는 완전한 3차원 모델로 다시 확장한다. 이 방법은 컴퓨터가 방대한 양의 가공되지 않은 데이터에 얽매이지 않고 분자 접힘의 규칙을 학습하게 하여, 기존의 가장 진보된 도구들과 대등한 수준의 정확도를 달고하게 한다.

이 성취의 핵심은 그들이 "올-아톰 구조 토크나이저(all-atom structure tokenizer)"라고 부르는 도구이다. 복잡한 조각상의 형태를 전화로 친구에게 설명하려고 노력한다고 상상해 보라. 만약 당신이 표면의 모든 점에 대한 좌표를 하나하나 나열하려 한다면, 그 대화는 끝나지 않을 것이다. 대신, 당신은 조각상을 머리, 몸통, 팔과 같은 주요 구성 요소와 그것들이 어떻게 연결되는지에 따라 설명할 것이다. 이 팀은 분자에 대해 이와 유사한 작업을 수행했다. 그들은 단백질, DNA, 그리고 작은 약물 유사 분자들을 표준 화학 단위로 나누었다. 단백질의 경우 한 단위는 단일 아미노산 잔기이며, DNA의 경우 뉴클레오타이드이고, 작은 약물 분자의 경우 단일 중원자이다. 그런 다음 그들은 이 단위들의 전체 조립체를 살펴보고 이들이 공간에서 서로 어떻게 관계하는지 이해하며, 그 공간적 배치를 짧은 숫자 문자열로 변환하는 신경망을 구축했다.

이 변환 과정이 바로 "토크나이저"이다. 이것은 원자의 연속적이고 떠다니는 좌표를 가져와 8,192개의 가능한 고정된 코드 세트로 압축한다. 연구진은 어떤 측정값이든 격자 위의 가장 가까운 표시선에 딱 맞게 맞추는 정밀한 자와 같은 역할을 하는 유한 스칼라 양자화(finite scalar quantization) 기술을 사용했다. 이를 통해 분자 형태의 복잡하고 무한한 가능성이 유한하고 관리 가능한 어휘로 축소된다. 결정적으로, 이 과정은 분자의 화학적 정체성을 보존한다. 시스템은 특정 토큰이 특정 곁사슬을 가진 특정 아미amino acid를 나타내거나 약물 분자의 특정 원자를 나타낸다는 것을, 토큰 자체에 정확한 좌표를 저장할 필요 없이 알고 있다. 좌표는 토큰 시퀀스가 예측된 후에 나중에 복구된다.

이 토크나이저가 갖춰진 상태에서, 연구진은 그들이 AtomLM-9b라고 명명한 대규모 언어 모델을 훈련시켜 이러한 구조적 토큰을 예측하도록 했다. 이 모델은 강력한 기존 AI 아키텍처를 기반으로 하지만 화학을 이해하도록 조정되었다. 문장을 읽고 다음 단어를 예측하는 대신, 이 모델은 분자의 화학적 정체성(원자 목록과 결합 방식)을 읽고 그 3차원 형태를 설명하는 구조적 토큰의 시퀀스를 예측한다. 모델은 훈련 중에 최종 3D 구조를 보지 못하며, 오직 화학적 레시피만을 보고 올바른 토큰 시퀀스를 출력하는 법을 배운다. 모델이 이 시퀀스를 생성하면, 토크나이저의 파트너인 "디토크나이저(de-tokenizer)"가 바통을 이어받는다. 디토크나이저는 토큰 시퀀스와 원래의 화학 정보를 함께 읽고, 분자의 모든 원자에 대한 완전한 3D 좌표를 재구성한다. 이 2단계 과정은 시퀀스를 이해하는 작업과 형태를 그리는 작업을 분리하여, 각 부분을 독립적으로 최적화할 수 있게 한다.

이 접근 방식의 결과는 놀랍다. 예측 도구를 평가하는 데 사용되는 표준 단백질 구조 세트에서 테스트했을 때, 이 시스템은 한 주요 벤치마크에서 0.832, 다른 벤치마크에서 0.835의 올-아톰 정확도 점수를 달성했다. 이 점수들은 재구성된 구조가 실제 실험적으로 관찰된 형태와 매우 유사함을 나타낸다. 특정 단백질-단백질 상호작용 과제에 대한 직접적인 비교에서, 이 새로운 모델은 75.01%의 성공률을 기록하며 72.93%였던 AlphaFold 3의 발표된 결과를 약간 상회했다. 또한 이 모델은 다른 모델들이 때때로 어려움을 겪는 분야인 DNA 및 RNA의 형태 예측과 작은 약물 분자가 단백질에 어떻게 결합하는지를 결정하는 데 있어서도 강력한 성능을 보여주었다.

연구진은 결과가 진본임을 보장하기 위해 엄격한 조건 하에서 시스템을 테스트하는 데 주의를 기울였다. 그들은 알려진 분자 구조의 방대한 컬렉션을 바탕으로 모델을 훈련시켰지만, 모델이 단순히 답을 암기하는 것을 방지하기 위해 특정 테스트 케이스들을 훈련 데이터에서 제외했다. 또한 그들은 모델이 단백질이 DNA 조각 및 작은 약물 분자와 결합된 것과 같은 다양한 유형의 분자가 섞인 복잡한 혼합물을 처리할 수 있는지 검증했다. 시스템은 이러한 복잡한 조립체의 형태를 성공적으로 예측하여, 토큰의 공유된 어휘가 다양한 유형의 화학 분야 전반에 걸쳐 작동함을 입증했다. 이 모델은 정확도를 높이기 위해 흔히 사용되는 기존의 구조 템플릿이나 다중 서열 정렬에 의존하지 않는다. 대신, 물리적인 접힘 규칙을 데이터로부터 직접 학습한다.

이 연구의 가장 중요한 측면 중 하나는 언어 모델과 물리적 구조 사이의 인터페이스의 명확성이다. 이산적인 토큰 세트를 사용함으로써, 연구진은 AI가 시퀀스를 예측하고 별도의 결정론적 과정이 그 시퀀스를 3D 모델로 변환하는 깨끗한 경계를 만들었다. 이러한 분리는 AI가 화학과 형태 사이의 관계를 얼마나 잘 이해하는지를 엄격하게 평가할 수 있게 한다. 이 연구는 이러한 이산적 접근 방식이 단순히 이론적인 연습이 아니라, 고충실도의 원자 구조를 생성할 수 있는 실질적인 방법임을 보여준다. 곁사슬과 리간드 원자의 위치를 높은 정밀도로 예측하는 모델의 능력은 모델이 분자 상호작용을 지배하는 미묘한 기하학적 제약 조건을 학습했음을 시사한다.

연구팀은 또한 각 부분이 최종 결과에 얼마나 기여하는지 확인하기 위해 특정 구성 요소를 제거하는 일련의 테스트를 통해 시스템의 한계를 탐색했다. 그들은 모델이 개별 원자에서 화학 단위로, 그리고 전체 조립체로 이동하며 정보를 처리하는 계층적 방식이 정확도에 필수적이라는 것을 발견했다. 또한 단백질 잔기가 근처의 약물 분자에 따라 자신의 형태를 조정할 수 있도록 하는, 여러 단위에 걸쳐 원자의 위치를 미세 조정하는 능력이 결합 포즈(binding poses)를 정확히 예측하는 데 결정적이라는 것을 발견했다. 이러한 미세 조정이 없다면, 분자 간의 상호작용을 예측하는 모델의 능력은 크게 떨어졌다. 이러한 발견은 시스템이 단순히 추측하는 것이 아니라 분자 조립의 물리적 실체를 포착하고 있음을 확인시켜 준다.

시스템이 매우 정확하기는 하지만, 연구진은 이것이 완벽하지는 않다는 점을 인정한다. 유한한 어휘를 사용하기 때문에 매우 희귀하거나 특이한 화학적 구성은 일반적인 것만큼 정밀하게 표현되지 않을 수 있다. 모델은 중원자에 집중하며 현재 수소 원자의 위치나 주변 수분 환경의 효과를 예측하지는 않는데, 이는 특정 생물학적 질문에서 중요할 수 있다. 그러나 대다수의 구조 생물학 과제에 있어서, 제공되는 세부 수준은 기능을 이해하기에 충분하다. 이러한 접근 방식의 성공은 분자의 기하학적 구조를 다양한 유형의 화학 단위에 대한 공유된 어휘를 가진 하나의 언어로 취급하는 것이 문제 해결을 위한 강력한 방법임을 시사한다.

이 작업은 과학자들이 분자 모델링 문제에 접근하는 방식의 변화를 나타낸다. 단일한 거대 시뮬레이션 내에서 모든 원자 사이의 힘을 계산하려고 노력하는 대신, 연구진은 언어 모델이 분자 형태의 패턴을 학습하고 이를 효율적으로 생성할 수 있음을 보여주었다. 기하학을 압축하는 토크나이저와 시퀀스를 예측하는 언어 모델의 결합은 새로운 길을 제시한다. 이는 생명의 구성 요소인 복잡성을 압축된 이산적 형태로 포착할 수 있으며, 인공지능이 높은 정밀도로 이 형태를 탐색하는 법을 배울 수 있음을 입증한다. 이 결과는 약물 발견 및 생물학 연구에 새로운 도구를 제공하며, 오직 화학적 조성만을 바탕으로 한 번도 본 적 없는 분자의 형태를 예측할 수 있는 방법을 제시한다.