Using MRI whole brain atrophy and clinically reported outcomes in combination to assess interim treatment response in multi-arm multi-stage trials in progressive multiple sclerosis

기술 요약: MAMS 임상시험에서 진행성 다발성 경화증의 MRI 전뇌 위축과 임상 보고 결과의 결합

문제 제기
다중 암/다중 단계(MAMS) 임상시험은 효과적인 치료법을 지속하는 한편 효과가 없는 시험군을 탈락시키기 위해, 초기 약물 활성을 감지할 수 있을 만큼 민감한 중간 분석 결과를 필요로 한다. 그러나 단일 중간 분석 결과 지표에만 의존하는 것은 상당한 위험을 초소환한다. 진행성 다발성 경화증(PMS)을 위한 최적 임상시험 플랫폼(OCTOPUS) 임상시험의 맥락에서, 원래 설계는 MRI를 통해 측정된 전뇌 위축(WBA) 비율을 유일한 중간 분석 결과로 사용하는 것을 제안했다.

저자들은 이러한 접근 방식의 결정적인 취약점을 식별하였다: ORATORIO 및 HERCULES와 같은 진행성 다발성 경화증의 3상 임상시험 역사적 데이터에 따르면, 치료제가 전뇌 위축(WBA)의 일치된 감소를 보여주지 않더라도 유의미한 임상적 이점(장애 진행 감소)을 보일 수 있음이 입증되었다. 따라서 WBA에만 의존하는 것은, 비록 임상적 효능은 존재하더라도 중간 WBA 신호가 예상보다 약하거나 부재할 경우 잠재적으로 효과적인 치료제를 조기에 기각할 위험을 초래한다. 과제는 여러 유형의 결과—구체적으로 연속형 임상 보고 결과(CROMs)와 MRI 기반 위축 비율—를 통합하여, 통계적 검정력을 높이고 불확실성에 대한 탄력성을 갖춘 통일된 중간 결정 프레임워크를 구축하는 것이다.

방법론
본 논문은 MAMS 설계 내에서 서로 다른 척도와 측정 유형(반복적인 임상 측정 대 직접 측정된 뇌 부피 변화)을 가진 다수의 연속형 결과를 공동으로 분석하기 위한 통계적 프레임워크를 제안한다.

1. 다변량 혼합 효과 모델 (Multivariate Mixed Effects Model):
   저자들은 합동 다변량 혼합 효과 선형 회귀 모델을 제안한다.

• 임상 결과 (CROMs): EDSS(확장 장애 상태 척도), T25FW(25피트 걷기 시간), 9HPT(9홀 페그 테스트)와 같은 반복 측정값에 대해서는 무작위 절편(random intercept)과 기울기(random slope)를 사용하는 표준 모델을 사용한다.
• 영상 결과 (WBA): 특정 MRI 스캔(예: 베이스라인 대비 12개월 차) 사이의 직접적인 차이로 측정되는 전뇌 위축에 대해서는, "직접 측정된 변화"를 위한 공식을 활용한다. 이는 변화를 공유하는 스캔 시점이 일반적인 반복 측정과는 구별되는 상관 구조를 가짐을 고려한다.
• 결합 구조: 이러한 하위 모델들은 영상 결과의 무작위 효과를 임상 결과의 무작위 효과 벡터에 추가함으로써 연결된다. 이를 통해 서로 다른 결과들의 무작위 기울기 간 상관관계를 포착하는 비구조적 공분산 행렬($G$)을 생성한다.

2. 표준화 및 선형 결합 (Standardization and Linear Combination):
   서로 다른 단위와 분산을 가진 결과들을 결합하기 위해, 저자들은 각 결과를 해당 무작위 기울기 표준 편차로 스케일링할 것을 제안한다. 이 표준화 과정을 통해 개별 치료 효과($\hat{\beta}_{trt}$)를 단일 검정 통계량으로 선형 결합할 수 있다.

• 치료 효과는 각 결과에 대한 개별 치료 효과($\beta_{2q}$)의 가중 합으로 정의된다.
• 역분산 가중치(IVW) 방식이 가능하지만, 저자들은 결과들이 변화율이라는 공통된 척도 위에 놓여 있기 때문에 표준화 후에는 동일 가중치 방식이 효과적임을 발견하였다.

3. 검정력 계산 (Power Calculation):
   논문은 이 다변량 설계를 위한 검정력 계산 방법을 상세히 설명한다. 이는 다음 사항을 고려하기 위해 Frost 등이 설명한 방법을 확장한 것이다:

• 합동 모델에서 도출된 주변 분산-공분산 행렬.
• 패턴 혼합 접근법(participants를 추적 관찰 상태에 따라 코호트로 그룹화함)을 사용하여 모델링된 단계적 모집 및 중도 탈락 패턴.
• 주어진 유의 수준($\alpha$)에 대해 필요한 표본 크기 또는 검정력을 결정하기 위한 결합된 치료 효과의 분산 계산.

주요 결과
이 방법론은 MS-STAT2 데이터(이차 진행성 PMS에 대한 심바스타틴의 3상 임상시험)에 적용되어 분산 성분을 추정하고 OCTOPUS 임상시험의 검정력을 시뮬레이션하는 데 사용되었다.

• 검정력 향상: MS-STAT2의 분산 데이터를 사용하고 타당한 치료 효과(위축율 15% 감소 및 CROMs 비율 30% 감소 가정)를 가정했을 때, 합동 모델은 단측 알파 0.45에서 중간 분석의 검정력을 위축 단독 시 83%에서 결합 결과 사용 시 90%로 증가시켰다. 이는 7%의 절대적인 검정력 증가를 의미한다.
• 변동성에 대한 강건성: EXPAND 및 ORATORIO 임상시험에서 관찰된 효과 크기를 사용하여 분석을 반복했을 때, 검정력 이득은 유지되거나 약간 개선되었다(ORATORIO 시나리오에서 최대 93.9% 도달). 이는 합동 접근법이 개별 효과가 가정과 크게 다를 때 발생하는 저검정력 결정의 위험을 완화함을 입사한다.
• 회고적 적용: 제안된 모델을 MS-STAT2 데이터에 회고적으로 적용했을 때, 모델은 네 가지 결과 모두에서 치료 효과가 없음을 정확히 식별하였다(결합 검정 통계량 $p=0.634$). 이는 심바스타틴 군을 탈락시키는 결정을 뒷받로한다. 어떤 개별 구성 요소에서도 신호가 나타나지 않았다.
• 상관 구조: 분석 결과 CROMs는 WBA보다 서로 간의 상관관계가 더 높음을 확인하였다. 높은 상관관계는 결과 추가에 따른 한계 이득을 감소시키지만, WBA를 포함하는 것이 여전히 측정 가능한 검정력 상승을 제공했다.

의의 및 주장
저자들은 본 사례에서 검정력 이득이 완만(약 7%)하다는 점을 언급하며, 이 전략이 다음과 같은 중요한 방법론적 가치를 제공한다고 주장한다:

1. 불확실성에 대한 탄력성: 주요 이점은 반드시 거대한 검정력 증폭이라기보다는, 효과 크치의 불확실성과 관련된 위험을 완화하는 데 있다. 관련되어 있지만 서로 다른 결과들로 "책임"을 분산함으로써, 중간 결정이 특정 지표의 예상치 못한 부정적 결과에 덜 민감하게 만든다.
2. 일반화 가능성: 이 접근법은 단일 대리 표적이 임상 결과와 완벽하게 일치하지 않을 수 있는 신경 퇴행성 질환의 MAMS 임상시험을 위한 일반적인 해결책으로 제시된다.
3. 실제 구현: 저자들은 복잡한 모델을 MLwiN과 같은 표준 통계 패키지로 적합시킬 수 있으며, 유사한 설계를 위한 검정력 계산을 용이하게 하기 위해 사용자 작성 Stata 명령어(mvmixedpower)를 제공한다고 밝혔다.
4. 중간 분석 대 최종 분석: 저자들은 이 결합된 지표가 효과 크기에 대한 정밀한 임상적 해석보다는 신호 탐지를 목표로 하는 중간 "중단/진행(stop/go)" 결정에 가장 적합하다고 강조한다. 이들은 초기 단계 테스트를 위해 유사한 전략이 채택된 파킨슨병의 EJS ACT-PD 임상시험을 예로 들었다.

결론적으로, 본 논문은 다변량 혼합 모델이 MRI와 임상 데이터를 성공적으로 통합하여 MAMS 임상시험을 위한 더 견고한 중간 분석 결과 측정을 생성할 수 있음을 입증하며, 이를 통해 진행성 다발성 경화증에서 효과적인 치료제를 잘못 기각할 확률을 줄일 수 있음을 보여준다.