Categorical and Dimensional Alterations Along Two Principal Cortical Gradient Axes Across the Schizophrenia-Bipolar Spectrum

기술 요약: 조현병-양극성 장애 스펙트럼 전반에 걸친 두 가지 주요 피질 구배 축을 따른 범주적 및 차원적 변화

문제 제기
조현병(SZ)과 양극성 장애(BD)는 상당한 임상적 중첩, 공유된 유전적 위험, 그리고 수렴하는 신경생물학적 변화, 특히 도파민성 및 동기 부여 회로의 변화를 특징으로 하는 심각한 정신 질ال 질환이다. 이러한 중첩에도 불구하고, 전통적인 범주적 진단은 이러한 질환 내 및 질환 간의 이질성을 포착하는 데 실패하는 경우가 많다. 대규모 메타 분석을 통해 광범위한 구조적 및 기능적 뇌 이상이 확인되었으나, 뇌 전체의 계층 구조를 조직하는 연속적인 공간 축인 거시적 기능적 연결성 구배(macroscale functional connectivity gradients)가 조현병-양극성 장애 스펙트럼 전반에서 어떻게 변화하는지는 여전히 불분명하다. 특히, 구배 조직이 공유된 범진단적 변화를 반영하는지, 질환 특이적 징후를 나타내는지, 또는 개인 수준의 구배 변이가 차원적 임상 표현형과 어떻게 매핑되는지는 알려져 있지 않다.

방법론
본 연구는 UCLA 신경정신학적 표현형 컨소시엄(UCLA Consortium for Neuropsychiatric Phenomics)의 성인 187명(건강한 대조군[HC] 110명, 조현병 37명, 양극성 장애 40명)의 휴지기 기능적 MRI(rs-fMRI) 데이터를 활용하였다. 진단은 DSM-IV에 따른 구조화된 면담을 통해 확정되었다. 분석은 세 단계의 접근 방식을 따랐다:

1. 구배 추정 및 범주적 분석:

   • 400개의 피질 구획(Schaefer atlas)을 사용하여 피험자별 기능적 커넥톰을 구축하였다.
   • 확산 맵 임베딩(Diffusion map embedding, BrainSpace toolbox)을 사용하여 거시적 구배를 추정하였으며, 첫 두 개의 주요 구배(G1 및 G2)를 유지하였다.
   • G1은 시각-체성감각 축으로 식별되었다.
   • G2는 단일 양식-다양한 양식(unimodal-to-transmodal) 축(감각운동 네트워크에서 디폴트 모드 네트워크까지)으로 식별되었다.
   • 그룹 간 차이는 프로크루스테스 불일치(Procrustes disparity, 규범적 구조로부터의 전역적 편차)와 구획 및 네트워크 수준에서의 선형 모델링(연령 및 성별 조정)을 통해 평가되었다.
   • 피질-피질 간 결합을 평가하기 위해 7개의 양측 구조(시상, 미상핵, 창백핵, 창백핵, 편도체, 측좌핵, 해마)에 대한 피질 하부 구배 투영을 계산하였다.

2. 다변량 뇌-행동 분석 (PLS):

   • 결합된 환자 샘계(N=77)에 부분 최소 제곱(Partial Least Squares, PLS) 회귀를 적용하여, 구획별 구배 점수와 임상/인지 표현형(증상 심각도, 진단, 인지 복합체) 사이의 공분산을 최대화하는 잠재 차원을 식별하였다.
   • 모델의 일반화 가능성을 보장하기 위해 절반 분할 절차(100회의 무작위 훈련-테스트 분할)를 사용하여 검증하였으며, 각 구배에 대해 첫 번째 잠재 변수(LV1)를 유지하였다.
   • PLS 뇌 살리언스 맵과 규범적 구배 맵 사이의 공간적 대응 관계는 공간적 자기상관을 고려하기 위해 스핀 순열(spin permutation) 테스트를 통해 검증되었다.

3. 개인 수준 유사도 지수 (SI-PLS):

   • 개인을 식별된 구배-행동 공간 내에 배치하기 위해 PLS 기반 유사도 지수(SI-PLS)를 계산하였다. 이 지표는 개인의 피질 구례 지형과 그룹 유래 PLS 뇌 살리언스 맵 사이의 정렬 정도를 정량화한다.
   • 건강한 대조군은 차원적 분리를 검증하기 위한 독립적인 규범적 참조 역할을 수행하기 위해 PLS 적합 과정에서 제외되었다.

주요 결과

• 전역적 구조: 피질 조직의 전역적 삼각형 매니폴드(시각, 체성감각, 디폴트 모드 네트워크에 의해 고정됨)는 모든 그룹에서 보존되었다. 그러나 두 환자 그룹 모두 HC에 비해 G1 및 G2를 따라 유의하게 높은 프로크루스테스 불일치를 보였으며, 이는 규범적 구배 구성으로부터의 더 큰 편차를 나타낸다.
• 네트워크 수준의 변화:
  • 범진단적: 전두두정 네트워크는 조현병과 양극성 장애 모두에서 G2(단일 양식-다양한 양식) 축을 따라 유의한 압축을 보였다.
  • 조현병 특이적: 조현병은 G1을 따라 시각 극(visual pole)의 특정 수축과 낮은 편도체 구배 투영 점수를 보였으며, 이는 감각 계층을 따른 효과적인 결합의 감소를 의미한다.
  • 양극성 장애 특이적: 양극성 장애는 G2를 따라 체성감각 네트워크의 상대적 변위를 보였다.
• 뇌-행동 차원 (PLS):
  • G1-LV1: 이 차원은 주로 양극성 장애 프로파일과 관련이 있었으며, 낮은 증상 부담(양성, 음성 및 혼란 증상)과 HC 대비 보존되거나 확장된 구례 구조를 특징으로 한다.
  • G2-LV1: 이 차원은 주로 조현병 프로파일과 관련이 있었으며, 높은 증상 심각도와 광범위한 인지 저하를 특징으로 한다. G2의 뇌 살리언스 맵은 규범적 G2 축과 반대로 나타났는데, 이는 전두두정 영역에 의해 주도된 단일 양식-다양한 양식 계층의 압축을 나타낸다.
• 개인 위치 (SI-PLS):
  • 공동 (G1 × G2) SI-PLS 공간으로 투영했을 때, 조현병과 양극성 장애는 대체로 구별되는 영역을 차지했으며, HC는 그 사이에 위치하였다.
  • 양극성 장애 참여자는 G1 패턴(양의 SI-PLS G1)과 높은 정렬을 보였고, 조현병 참여자는 G2 패턴(양의 SI-PLS G2)과 높은 정렬을 보였다. 이들의 분리는 범주적이라기보다 단계적이었으며, 그룹 내 확산과 부분적 중첩이 존재했다. 이는 개인의 위치가 진단 범주에 의해 완전히 결정되지 않음을 시사한다.

의의 및 주장
본 논문은 조현병-양극성 장애 스펙트럼 전반의 차이가 엄격한 범주적 또는 단일 축 모델보다는 다중 축 차원 프레임워크를 통해 가장 잘 이해될 수 있다고 주장한다. 본 연구는 다음을 입증한다:

1. 범진단적 vs 특이적: 고차 연합 시스템(전두두정)은 범진단적 변화를 보이는 반면, 일차 감각 시스템(시각 및 체성감각)은 질환 특이적 징후(조현병의 시각적 수축, 양극성 장애의 체성감각 변위)를 나타낸다.
2. 차원적 이질성: 임상적 변이는 단일 차원으로 수렴하지 않고 두 개의 주요 구배 축에 분산된다. 즉, G1은 양극성 장애와 관련된 변이를 포착하고, G2는 조현병 관련 심각도 및 인지적 부담을 포착한다.
3. 개인 수준의 유용성: SI-PLS의 도입은 개인을 공유된 신경 공간 내에 연속적으로 배치할 수 있게 한다. 이 접근법은 건강한 대조군이 조현병과 양극성 장애 사이에 중간 위치를 차지함을 보여주며, 이는 정신병이 공통된 신경 축을 공유하지만 이를 서로 다른 조합과 정도로 표현한다는 차원적 설명을 뒷받침한다.

저자들은 이러한 결과가 정신병의 임상적 이질성이 두 가지 주요 피질 구배 축을 따른 개인의 위치를 통해 포착된다는 프레임워크를 지지하며, 이는 차원적 뇌-행동 표현형을 반영하는 바이오마커 개발을 위한 잠재적 경로를 제공한다고 결론짓는다.