Categorical and Dimensional Alterations Along Two Principal Cortical Gradient Axes Across the Schizophrenia-Bipolar Spectrum

Resumen Técnico: Alteraciones Categóricas y Dimensionales a lo largo de Dos Ejes Principales de Gradiente Cortical en el Espectro Esquizofrenia-Trastorno Bipolar

Planteamiento del Problema
La esquizofrenia (SZ) y el trastorno bipolar (BD) son condiciones psiquiátricas graves caracterizadas por una superposición clínica significativa, un riesgo genético compartido y alteraciones neurobiológicas convergentes, particularmente en la circuitería dopaminérgica y motivacional. A pesar de estas superposiciones, los diagnósticos categóricos tradicionales a menudo no logran capturar la heterogeneidad dentro y entre estos trastornos. Si bien metaanálisis a gran escala han identificado alteraciones estructurales y funcionales generalizadas, no está claro cómo la organización de los gradientes de conectividad funcional a macroescala —los ejes espaciales continuos que organizan las regiones corticales en jerarquías de todo el cerebro— se ve alterada a través del espectro SZ-BD. Específicamente, se desconoce si la organización de los gradientes refleja alteraciones transdiagnósticas compartidas, firmas específicas de cada trastorno, o cómo las variaciones de los gradientes a nivel individual se mapean con los fenotipos clínicos dimensionales.

Metodología
El estudio utilizó datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) de 187 adultos (110 controles sanos [HC], 37 SZ, 40 BD) del Consorcio de Fenómica Neuropsiquiátrica de UCLA. Los diagnósticos fueron confirmados mediante la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV. El análisis siguió un enfoque de tres vertientes:

1. Estimación de Gradientes y Análisis Categórico:

   • Se construyeron conectomas funcionales específicos de cada sujeto utilizando 400 parcelas corticales (atlas de Schaefer).
   • Se estimaron los gradientes macroescalares utilizando el mapeo de difusión por embedding (herramienta BrainSpace), reteniendo los dos primeros gradientes principales (G1 y G2).
   • G1 fue identificado como un eje visual-somatomotor.
   • G2 fue identificado como un eje unimodal-transmodal (sensorimotor al modo predeterminado/default mode network).
   • Las diferencias grupales se evaluaron mediante disparidad de Procrustes (desviación global de la arquitectura normativa) y modelado lineal a nivel de parcela y de red (ajustando por edad y sexo).
   • Se computaron las proyecciones de gradientes subcorticales para siete estructuras bilaterales (tálamo, caudado, putamen, pálido, amígdala, núcleo accumbens, hipocampo) para evaluar el acoplamiento subcortical-cortical.

2. Análisis Multivariante Cerebro-Conducta (PLS):

   • Se aplicó la regresión de Mínimos Cuadrados Parciales (PLS) a la muestra combinada de pacientes (N=77) para identificar dimensiones latentes que maximizan la covarianza entre las puntuaciones de los gradientes por parcela y los fenotipos clínicos/cognitivos (severidad de síntomas, diagnóstico, compuestos cognitivos).
   • El modelo fue validado mediante un procedimiento de división de mitad (100 divisiones aleatorias de entrenamiento-prueba) para asegurar la generalizabilidad, reteniendo la primera variable latente (LV1) para cada gradiente.
   • La correspondencia espacial entre los mapas de saliencia cerebral de PLS y los mapas de gradientes normativos se probó mediante permutación de giro (spin permutation) para dar cuenta de la autocorrelación espacial.

3. Índices de Similitud a Nivel Individual (SI-PLS):

   • Para posicionar a los individuos dentro del espacio gradiente-conducta identificado, se computaron los índices de similitud basados en PLS (SI-PLS). Esta métrica cuantifica la alineación entre la topografía del gradiente cortical de un individuo y los mapas de saliencia cerebral de PLS derivados del grupo.
   • Los controles sanos fueron excluidos del ajuste de PLS, sirviendo como una referencia normativa independiente para validar la separación dimensional de los grupos de pacientes.

Resultos Clave

• Arquitectura Global: El manifold triangular global de la organización cortical (anclado por las redes visual, somatomotora y de modo predeterminado) se preservó en todos los grupos. Sin embargo, ambos grupos de pacientes mostraron una disparidad de Procrustes significativamente elevada a lo largo de ambos ejes (G1 y G2) en comparación con los HC, lo que indica una mayor desviación de la configuración normativa del gradiente.
• Alteraciones a Nivel de Red:
  • Transdiagnósticas: La red frontoparietal mostró una compresión significativa a lo largo del eje G2 (unimodal-transmodal) tanto en SZ como en BD.
  • Específicas de SZ: La SZ exhibió una contracción específica del polo visual a lo largo de G1 y una puntuación de proyección de gradiente de la amígdala más baja a lo largo de G1, lo que indica un acoplamiento efectivo reducido a lo largo de la jerarquía sensorial.
  • Específicas de BD: La BD mostró un desplazamiento relativo de la red somatomotora a lo largo de G2.
• Dimensiones Cerebro-Conducta (PLS):
  • G1-LV1: Esta dimensión se asoció principalmente con un perfil de BD, caracterizado por una menor carga de síntomas (síntomas positivos, negativos y de desorganización) y una arquitectura de gradiente preservada/expandida en relación con los HC.
  • G2-LV1: Esta dimensión se asoció principalmente con un perfil de SZ, caracterizado por una mayor severidad de los síntomas y un deterioro cognitivo amplio. El mapa de saliencia cerebral para G2 corrió en contra del eje G2 normativo, indicando una compresión de la jerarquía unimodal-transmodal impulsada por las regiones frontoparietales.
• Posicionamiento Individual (SI-PLS):
  • Al ser proyectados en el espacio conjunto SI-PLS (G1 × G2), los sujetos con SZ y BD ocuparon regiones ampliamente distintas, con los HC posicionados entre ellos.
  • Los participantes con BD mostraron una alta alineación con el patrón G1 (SI-PLS G1 positivo), mientras que los participantes con SZ mostraron una alta alineación con el patrón G2 (SI-PLS G2 positivo).
  • La separación fue gradual en lugar de categórica, con una dispersión intra-grupo significativa y un solapamiento parcial, lo que sugiere que la posición individual dentro de este espacio neural bidimensional no está determinada totalmente por la categoría diagnóstica.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que las diferencias a través del espectro SZ-BD se comprenden mejor mediante un marco dimensional de múltiples ejes en lugar de un modelo estrictamente categórico o de un solo eje. El estudio demuestra que:

1. Transdiagnóstico vs. Específico: Mientras que los sistemas de asociación de orden superior (frontoparietales) muestran alteraciones transdiagnósticas, los sistemas sensoriales primarios (visual y somatomotor) portan firmas específicas de cada trastorno (contracción visual en SZ, desplazamiento somatomotor en BD).
2. Heterogeneidad Dimensional: La varianza clínica no colapsa en una sola dimensión; sino que se distribuye a través de dos ejes principales de gradiente, donde G1 captura la variación asociada a BD y G2 captura la severidad y la carga cognitiva asociada a SZ.
3. Utilidad a Nivel Individual: La introducción de SI-PLS permite el posicionamiento continuo de los individuos dentro de un espacio neural compartido. Este enfoque revela que los controles sanos ocupan una posición intermedia entre SZ y BD, apoyando las explicaciones dimensionales de la psicosis donde los trastornos comparten ejes neurales comunes pero los expresan en diferentes combinaciones y grados.

Los autores concluyen que estos hallazgos apoyan un marco donde la heterogeneidad clínica en la psicosis se captura mediante las posiciones individuales a lo largo de dos ejes principales de gradiente cortical, ofreciendo una vía potencial para el desarrollo de biomarcadores que reflejen fenotipos cerebro-conducta dimensionales.