Artificially sweetened beverage intake and risk of liver-related adverse events in individuals with MASLD: A prospective UK Biobank cohort study

기술 요약: 인공감미료 함유 음료 섭취와 MASLD에서의 간 관련 이상 사건 위험

문제 제기
대사 기능 장애 관련 지방간 질환(MASLD)은 전 세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이며, 환자의 일부는 진행성 섬유화, 간경변증 및 간 관련 사망으로 이어집니다. 식단 요인이 MASLD 진행에 영향을 미친다는 사실은 알려져 있으나, 인공감미료 함유 음료(ASB) 섭취가 간에 미치는 장기적인 영향은 여전히 불분명합니다. ASB는 대사 질환이 있는 개인들이 저칼로리 대안으로 널리 소비하고 있지만, 이들의 대사적 중립성에 대해서는 논란이 있습니다. 기존 연구들은 간 특이적 임상 결과보다는 심혈관계 대사 특성에 초점을 맞추어 왔습니다. 본 연구는 ASB 섭�가 MASLD 인구 내에서 임상적으로 유의미한 간 관련 이상 사건 및 간 관련 사망과 연관이 있는지에 대한 이해의 공백을 다룹니다.

연구 방법론

• 연구 설계: UK 바이오뱅크(UK Biobank) 데이터를 활용한 전향적 코호트 연구.
• 대상: MASLD 진단을 받은 50,562명의 참가자를 분석에 포함했습니다. MASLD는 간 지방간 지수(HSI) ≥36과 적어도 하나의 심혈관계 대사 위험 요인이 결합된 경우로 정의되었으며, 알코올 사용 장애 또는 기타 특정 간 질환이 있는 경우는 제외되었습니다.
• 노출 평가: ASB 섭취는 Oxford Web-Q(최대 5회 실시된 24시간 식이 회상 설문지)를 통해 평가되었습니다. 섭취량은 0회/일, >0–1회/일, >1회/일의 세 그룹으로 분류되었습니다.
• 결과 변수:
  • 주요 결과: 병원 입원 기록 및 1차 의료 데이터를 통해 확인된 간 관련 이상 사건(간 섬유화, 문맥 고혈압, 복수, 간부전 및 기타 주요 합병증의 복합체).
  • 이차 결과: 간 관련 사망.
• 통계 분석:
  • 인구 통계, 사회경제적 지위, 생활 방식 요인, 식이 섭취(총 에너지, 당류, 식단의 질), 약물 사용 및 당뇨병 상태를 조정한 다변량 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 위험비(HR)와 95% 신뢰구간(CI)을 추정했습니다.
  • 제한적 입방 스플라인(Restricted cubic spline) 모델을 사용하여 용량-반응 관계를 평가했습니다.
  • 경쟁 위험 분석을 통해 간 관련 사망을 간 관련 이상 사건에 대한 경쟁 사건으로 처리했습니다.
  • 치환 분석을 통해 ASB를 천연 과즙이나 물로 대체했을 때의 효과를 추정했습니다.
  • 민감도 분석에는 초기 사건(첫 1년) 제외 및 결과의 견고성을 테스트하기 위한 특정 식이 공변량 제거가 포함되었습니다.

주요 결과

• 발생률: 중앙값 12.8년의 추적 관찰 기간 동안 292건의 간 관련 이상 사건과 91건의 간 관련 사망이 발생했습니다.
• 이상 사건과의 연관성: 비섭취자와 비교했을 때, ASB를 하루 1회 초과 섭취(>1 serving/day)하는 참가자는 완전 조정 모델에서 간 관련 이상 사건의 위험이 유의하게 높았습니다 (HR 1.40, 95% CI 1.02–1.93; P = 0.039). 중간 정도의 섭취량(>0–1 serving/day)에 대한 연관성은 통계적으로 유의하지 않았습니다 (HR 1.26, 95% CI 0.92–1.71).
• 용량-반응 관계: 섭취 범주 전반에 걸쳐 유의한 경향이 관찰되었습니다 (P-trend = 0.023). 제한적 입방 스플라인 분석은 ASB 섭취와 간 관련 이상 사건 사이의 양의 선형 연관성을 나타냈습니다 (P-overall <0.001; P-nonlinearity = 0.72).
• 경쟁 위험 분석: 간 관련 사망을 경쟁 사건으로 고려한 후에도 연관성은 일관되게 유지되었습니다 (sub-HR 1.40, 95% CI 1.02–1.93; P = 0.038).
• 간 관련 사망: ASB 섭취와 간 관련 사망 사이에는 통계적으로 유의한 연관성이 발견되지 않았습니다.
• 치환 및 민감도: ASB를 물이나 천연 과즙으로 대체하는 것이 위험 감소와 유의한 연관성을 보이지 않았습니다. 첫 1년의 추적 관찰을 제외하고 총 에너지/당류 공변량을 제거한 민감도 분석은 주요 결과의 견고함을 확인해주었습니다. E-값은 2.15로, 측정되지 않은 혼란 변수가 결과와 노출 모두와 강한 연관성(RR ~2.15)을 가져야만 결과를 완전히 설명할 수 있음을 시사했습니다.

의의 및 주장
저자들은 높은 ASB 섭취, 특히 하루 1회 초과 섭취가 MASLD 환자에서 부정적인 간 결과에 대한 잠재적인 식이 위험 표지자 역할을 한다고 주장합니다. 본 연구는 이러한 위험이 간 관련 사망보다는 간 관련 이상 사건에 특이적이라는 점을 강조합니다(사망률의 경우 유의한 효과를 탐지하기에는 검정력이 부족했음).

본 논문은 이러한 결과가 중간 단계의 대사 지표가 아닌 임상적으로 관련 있는 간 결과에 초점을 맞춤으로써 기존 문헌을 확장한다고 강조합니다. 저자들은 관찰된 연관성이 ASB 소비자들의 기저에 깔린 불리한 대사 프로필, 감미료가 포도당 조절 및 장-간 축(gut-liver axis)에 미치는 직접적인 영향, 또는 다른 측정되지 않은 식이 위험과의 군집 현상에 의해 유도될 수 있다고 제안합니다.

결정적으로, 저자들은 인과 관계를 규명하는 데 있어 신중한 태도를 유지합니다. 이들은 관찰 연구 설계로 인해 인과 관계를 확립할 수 없음을 명시하며, 높은 ASB 섭취를 입증된 인과 요인이 아닌 "잠재적인 식이 위험 표지자"로 해석해야 한다고 밝힙니다. 또한 ASB 섭취를 줄이는 것이 MASLD 환자의 간 결과를 개선하는지 확인하기 위해 추가적인 기전 연구 및 중재 연구가 필요하다고 촉구합니다.