Artificially sweetened beverage intake and risk of liver-related adverse events in individuals with MASLD: A prospective UK Biobank cohort study

Technische Samenvatting: Inname van kunstmatig gezoet dranken en het risico op levergerelateerde adverse events bij MASLD

Probleemstelling
Metabool disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van chronische leverziekte, waarbij een subgroep van patiënten progressie vertoont naar gevorderde fibrose, cirrose en levergerelateerde dood. Hoewel dieetfactoren bekend staan om hun invloed op de progressie van MASLD, blijft de langetermijngevolgen voor de lever specifiek door de inname van kunstmatig gezoete dranken (ASB) onduidelijk. Hoewel ASB's breed worden geconsumeerd als caloriearme alternatieven door individuen met metabole stoornissen, is hun metabole neutraliteit onderwerp van debat. Voorgaand onderzoek richtte zich op cardiometabole kenmerken in plaats van lever-specifieke klinische uitkomsten. Deze studie adresseert de lacune in het begrip of de inname van ASB geassocieerd is met klinisch relevante levergerelateerde adverse events en levergerelateerde dood, specifiek binnen de MASLD-populatie.

Methodologie

• Studieontwerp: Een prospectieve cohortstudie gebruikmakend van gegevens uit de UK Biobank.
• Populatie: De analyse omvatte 50.562 deelnemers bij wie MASLD was vastgesteld. MASLD werd gedefinieerd aan de hand van een Hepatic Steatosis Index (HSI) ≥36 in combinatie met ten minste één cardiometabole risicofactor, waarbij personen met een alcoholverslaving of andere specifieke leverziekten werden uitgesloten.
• Blootstellingsbeoordeling: De inname van ASB werd beoordeeld via de Oxford Web-Q, een 24-uurs voedingsdagboekvragenlijst die tot vijf keer werd afgenomen. De inname werd gecategoriseerd in drie groepen: 0 porties/dag, >0–1 porties/dag, en >1 portie/dag.
• Uitkomsten:
  • Primair: Levergerelateerde adverse events (een composiet van hepatische fibrose, portale hypertensie, ascites, leverfalen en andere belangrijke complicaties) geïdentificeerd via ICD-10-codes in ziekenhuisgegevens en eerstelijnszorggegevens.
  • Secundair: Levergerelateerde dood.
• Statistische Analyse:
  • Multivariabele Cox proportional hazards modellen werden gebruikt om Hazard Ratios (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) te schatten, gecorrigeerd voor demografie, sociaaleconomische status, leefstijlfactoren, voedingsinname (totale energie, suiker, dieetkwaliteit), medicijngebruik en diabetesstatus.
  • Restricted cubic spline modellen beoordeelden dosis-responsrelaties.
  • Competing-risk analyses behandelden levergerelateerde dood als een concurrerend event voor levergerelateerde adverse events.
  • Substitutieanalyses schatten het effect van het vervangen van ASB door natuurlijke sappen of water.
  • Sensitiviteitsanalyses omvatten het uitsluiten van vroege events (eerste jaar) en het verwijderen van specifieke dieetcovariaten om de robuustheid te testen.

Belangrijkste Resultaten

• Incidentie: Tijdens een mediane follow-up van 12,8 jaar traden er 292 levergerelateerde adverse events en 91 levergerelateerde sterfgevallen op.
• Associatie met Adverse Events: Vergeleken met niet-consumenten hadden deelnemers die >1 portie/dag aan ASB consumeerden een significant hoger risico op levergerelateerde adverse events in het volledig gecorrigeerde model (HR 1,40, 95% BI 1,02–1,93; P = 0,039). De associatie voor matige inname (>0–1 portie/dag) was niet statistisch significant (HR 1,26, 95% BI 0,92–1,71).
• Dosis-Respons: Er werd een significante trend waargenomen over de innamecategorieën (P voor trend = 0,023). De restricted cubic spline analyse gaf aan dat er een positieve lineaire associatie bestond tussen ASB-inname en levergerelateerde adverse events (P-overall <0,001; P-nonlinearity = 0,72).
• Competing-Risk Analyse: De associatie bleef consistent na correctie voor levergerelateerde dood als een concurrerend event (sub-HR 1,40, 95% BI 1,02–1,93; P = 0,038).
• Levergerelateerde Dood: Er werd geen statistisch significante associatie gevonden tussen ASB-inname en levergerelateerde dood.
• Substitutie en Sensitiviteit: Het vervangen van ASB door water of natuurlijke sappen vertoonde geen significante associaties met een verminderd risico. Sensitiviteitsanalyses, inclusief de uitsluiting van het eerste jaar follow-up en het verwijderen van totale energie/suiker covariaten, bevestigden de robuustheid van de primaire bevindingen. Een E-waarde van 2,15 suggereerde dat een niet-gemeten confounder een sterke associatie (RR ~2,15) met zowel de blootstelling als de uitkomst zou moeten hebben om de resultaten volledig te verklaren.

Betekenis en Claims
De auteurs stellen dat een hoge ASB-inname, met name meer dan één portie per dag, dient als een potentiële dieetrisicomarker voor ongunstige leveruitkomsten bij individuen met MASLD. De studie benadrukt dat dit risico specifiek is voor levergerelateerde adverse events in plaats van levergerelateerde mortaliteit (die ondergepowered was om significante effecten te detecteren).

Het artikel benadrukt dat deze bevindingen de huidige literatuur uitbreiden door zich te richten op klinisch relevante leveruitkomsten in plaats van intermediaire metabole markers. De auteurs suggereren dat de geobserveerde associatie gedreven kan worden door onderliggende ongunstige metabole profielen in ASB-consumenten, directe effecten van zoetstoffen op de glucoseregulatie en de darm-lever-as, of clustering met andere niet-gemeten dieetrisico's.

Cruciaal is dat de auteurs een bescheiden standpunt innemen met betrekking tot causaliteit. Zij stellen expliciet dat, vanwege het observationele ontwerp, causaliteit niet kan worden vastgesteld, en dat een hoge ASB-inname moet worden geïnterpreteerd als een "potentiële dieetrisicomarker" in plaats van een bewezen causale factor. Zij pleiten voor verder mechanistisch en interventioneel onderzoek om te bevestigen of het verminderen van de ASB-inname de leveruitkomsten bij MASLD verbetert.