More Than Half of DNMT3A-Mutant Patients in Pooled Public Cancer Genomic Data Carry No Tumor-Derived Mutation: Clonal Hematopoiesis Introduced by Patient-Keyed Aggregation
본 연구는 공공 암 유전체 데이터의 표준적인 환자 키 기반 집계가 DNMT3A 변이 환자의 절반 이상에서 혈액 정상 세포 유래의 클론성 조혈 변이를 종양 유래 변이로 잘못 분류한다는 것을 밝혀냈으며, 이는 행렬 구축 전 혈액 유래 호출을 필터링함으로써 교정될 수 있는 중대한 범암적 왜곡을 야기한다.
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암 연구자들은 오랫동안 강력한 방법에 의존해 왔습니다. 바로 수천 명의 환자로부터 얻은 유전 데이터를 여러 병원과 연구에 걸쳐 하나의 거대한 공유 라이브러리로 모으는 것입니다. 이 정보를 통합함으로써, 과학자들은 단일 병원에서는 보기 어려운 희귀한 패턴, 예를 들어 어떤 유전자 변화가 특정 유형의 암을 유발하는지, 또는 그러한 변화가 환자의 생존에 어떤 영향을 미치는지 등을 포착할 수 있습니다. 이를 위해 컴퓨터는 두 샘플이 동일한 사람의 것이라면 하나의 항목으로 취급한다는 단순한 규칙을 사용하여 기록들을 서로 연결합니다. 이러한 접근 방식은 전 세계적인 규모로 암을 이해하는 표준이 되었습니다. 그러나 이 방법은 라이브러리에 있는 모든 유전 데이터가 종양 자체에서 나온 것이라고 가정합니다. 실제로 환자들은 암과 관련 없는, 혈액 내의 다른 유전적 변화를 가지고 있는 경우가 많은데, 이를 '클론성 조혈 작용(clonal hematopoiesis)'이라고 합니다. 이는 사람들이 나이가 들면서 혈액에서 발생하는 자연스러운 변화로, 혈액 내에서는 무해하지만 컴퓨터가 혈액 샘플과 종양 샘플을 구분하지 못하면 암 돌연변이처럼 보일 수 있습니다.
스탠퍼드 대학교의 연구팀은 이 혼란이 세계 공공 암 데이터의 상당 부분을 조용히 왜곡해 왔다는 사실을 발견했습니다. 그들은 연구들을 하나로 합칠 때, 컴퓨터가 때때로 혈액 샘플을 종양 샘플로 착각한다는 것을 발견했습니다. 이는 메모리얼 슬로안 케터링 암 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 세 가지 특정 연구가 이미 다른 연구에 기록된 환자의 종양과 함께 혈액 샘플을 제출했기 때문에 발생했습니다. 혈액과 종양 샘플이 동일한 환자 ID를 공유했기 때문에 컴퓨터가 이들을 하나로 합쳐버린 것입니다. 그 결과, 무해한 혈액 돌연변이가 최종 데이터베이스에서 암 돌연변이로 잘못 라벨링되었습니다. 연구진은 483개 연구에 걸친 100만 개 이상의 유전적 호출(genetic calls)을 추적했으며, 이 오류가 전체 데이터의 아주 적은 부분에만 영향을 미쳤지만, 고르게 퍼져 있지는 않다는 것을 발견했습니다. 대신, 이 오류는 노화된 혈액 세포에서 변하는 것으로 알려진 특정 유전자들에 집중되어 있었습니다.
가장 큰 영향을 받은 유전자는 DNMT3A였습니다. 수정되지 않은 데이터베이스에서, 이 유전자의 변이가 있다고 표시된 환자의 절반 이상은 실제로는 종양에 아무런 변이가 없었으며, 유일한 근거는 그들의 혈액에서 나온 것이었습니다. TET2나 CHEK2와 같은 다른 유전자들도 상황은 비슷하여, 표시된 환자의 약 5분의 1이 종양 유래 변이를 가지고 있지 않았습니다. 반면, TP53이나 KRAS와 같은 잘 알려진 암 유발 인자들은 이 오류의 영향을 거의 받지 않았으며, 이것이 지금까지 많은 연구자가 문제를 알아차리지 못한 이유였습니다. 연구진은 유전적 변화의 세부 사항을 살펴봄으로써 이 실수의 성격을 확인했습니다. 잘못된 혈액 돌연변이는 매우 낮은 수준, 즉 종종 유전 물질의 1% 미만에서 나타난 반면, 실제 종양 돌연변이는 훨씬 높은 수준에서 나타났습니다. 또한, 이러한 잘못된 혈액 전용 돌연변이를 가진 환자들은 전형적인 암 진단 연령이 아닌, 노화된 혈액의 패턴에 부합하도록 유의미하게 더 고령이었습니다.
이 오류는 혈액 연구에만 국한되지 않고 65개의 다른 연구 그룹으로 퍼졌으며, 이 그룹들은 거의 모두 폐, 간, 또는 위암과 같은 고형암을 연구하고 있었습니다. 일부 그룹에서는 환자 10명 중 1명 이상이 가짜 돌연변이 플래그를 달고 있었습니다. 왜곡이 너무 강력하여 특정 암이 특정 돌연변이를 가진 비율이 실제보다 훨씬 높은 것처럼 보이게 만들었습니다. 예를 들어, 한 폐암 환자 그룹에서는 다른 폐암 환자 그룹보다 DNMT3A 변이율이 거의 5배 높게 나타났는데, 이는 첫 번째 그룹이 우연히 혈액 샘플이 섞인 환자들을 포함했기 때문이었습니다. 연구진이 혈액 유래 데이터를 제거하자 두 그룹 간의 비율이 거의 동일해졌으며, 이는 차이가 생물학적 차이가 아니라 데이터 수집 과정에서 발생한 인위적인 결과임을 증명했습니다.
이 실수의 영향은 단순히 돌연변이를 세는 것을 넘어, 이 유전자들이 환자의 생존에 미치는 영향에 대한 결론까지 바꾸어 놓았습니다. 어떤 경우에는 이 오류가 특정 유전자가 환자의 생존을 돕는 것처럼 보이게 했으나, 실제로는 아무런 효과가 없었습니다. 또 다른 경우에는 실제 보호 효과를 숨기기도 했습니다. 연구진은 단순히 혈액 데이터를 제거하는 것만으로도 이러한 생존 추정치를 교정할 수 있으며, 이 교정은 우연히 일어날 수 없는 방식으로 이루어진다는 것을 보여주었습니다. 그들은 다른 과학자들이 따를 수 있는 간단한 규칙 세트를 제공했습니다. 연구들을 결합하기 전에, 유전적 호출이 혈액 샘플에서 온 것인지 아니면 종양 샘플에서 온 것인지 확인하고, 만약 혈액 연구에서 온 것이라면 종양 분석에서 제외하라는 것입니다. 이 해결책은 간단하며, 환자를 다시 시퀀싱할 필요 없이 기존 데이터베이스에 적용할 수 있습니다.
연구진은 자신들의 교정이 모든 문제를 해결하는 것은 아니라고 주의를 기울였습니다. 이는 데이터베이스에서 혈액과 종양 데이터를 섞음으로써 발생하는 오류를 제거하는 것이지, 혈액 세포가 물리적으로 종양 조직 내부로 침투하여 종양 조직 안에 존재하는 경우를 제거할 수는 없습니다. 그것은 별도의 생물학적 현상이며 이를 탐지하기 위해서는 다른 도구가 필요합니다. 그러나 그들이 식별한 오류는 순수하게 데이터가 구성되는 방식의 결과였습니다. 이 특정한 실수를 바로잡음으로써, 과학계는 자신들이 의존하는 방대한 암 데이터 라이브러리가 혼란스러운 혈액과 암의 혼합물이 아니라, 종양의 진정한 생물학적 특성을 반영하도록 보장할 수 있습니다. 이 작업은 데이터가 올바르게 수집되더라도, 데이터를 결합하는 방식이 새로운 오류를 만들어낼 수 있으며, 모든 정보의 출처를 추적하는 것이 진실을 찾는 데 필수적이라는 점을 상기시켜 줍니다.
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