More Than Half of DNMT3A-Mutant Patients in Pooled Public Cancer Genomic Data Carry No Tumor-Derived Mutation: Clonal Hematopoiesis Introduced by Patient-Keyed Aggregation
यह अध्ययन प्रकट करता है कि सार्वजनिक कैंसर जीनोमिक डेटा का एक मानक रोगी-कुंजीकृत एकत्रीकरण (patient-keyed aggregation), आधे से अधिक DNMT3A-म्यूटेंट रोगियों में ब्लड नॉर्मल्स से क्लोनल हेमेटोपोएसिस म्यूटेशन को ट्यूमर-व्युत्पन्न म्यूटेशन के रूप में त्रुटिपूर्ण ढंग से वर्गीकृत करता है, जिसे मैट्रिक्स निर्माण से पूर्व ब्लड-व्युत्पन्न कॉल्स को फ़िल्टर करके सुधारा जा सकता है, जिससे महत्वपूर्ण पैन-कैंसर विरूपण उत्पन्न होते हैं।
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कैंसर शोधकर्ताओं ने लंबे समय से एक शक्तिशाली पद्धति पर भरोसा किया है: हजारों रोगियों के आनुवंशिक डेटा को कई अलग-अलग अस्पतालों और अध्ययनों से एक विशाल, साझा लाइब्रेरी में एकत्र करना। इस जानकारी को एक साथ लाकर, वैज्ञानिक उन पैटर्न को पहचान सकते हैं जो एक अकेले अस्पताल में देखना बहुत दुर्लभ होता है, जैसे कि कौन से जीन परिवर्तन एक विशिष्ट प्रकार के कैंसर को संचालित करते हैं या वे रोगी के जीवित रहने की दर को कैसे प्रभावित करते हैं। इसे काम करने के लिए, कंप्यूटर एक सरल नियम का उपयोग करके रिकॉर्ड को एक साथ जोड़ते हैं: यदि दो नमूने एक ही व्यक्ति के हैं, तो उन्हें एक ही प्रविष्टि माना जाता है। यह दृष्टिकोण वैश्विक स्तर पर कैंसर को समझने के लिए एक मानक बन गया है। हालांकि, यह पद्धति मानती है कि लाइब्रेरी में मौजूद हर आनुवंशिक डेटा सीधे ट्यूमर से आता है। वास्तव में, रोगियों के रक्त में कैंसर से असंबंधित अन्य आनुवंशिक परिवर्तन हो सकते हैं, जिन्हें 'क्लोनल हेमेटोपोइसिस' (clonal hematopoiesis) के रूप में जाना जाता है। ये उम्र बढ़ने के साथ रक्त कोशिकाओं में होने वाले प्राकृतिक परिवर्तन हैं, और हालांकि ये रक्त में हानिकारक नहीं होते हैं, लेकिन यदि कंप्यूटर रक्त के नमूने और ट्यूमर के नमूने के बीच अंतर नहीं कर पाता है, तो ये बिल्कुल कैंसर उत्परिवर्तन (mutations) की तरह दिख सकते हैं।
स्टैनफोर्ड यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने खोजा कि इस भ्रम ने दुनिया के एक बड़े हिस्से के सार्वजनिक कैंसर डेटा को चुपचाप विकृत कर दिया है। उन्होंने पाया कि जब वैज्ञानिक विभिन्न अध्ययनों को एक एकल डेटाबेस में मिलाते हैं, तो कंप्यूटर कभी-कभी रक्त के नमूने को ट्यूमर के नमूने के रूप में गलती से पहचान लेता है। ऐसा इसलिए होता है क्योंकि मेमोरियल स्लोन केटरलिंग कैंसर सेंटर के तीन विशिष्ट अध्ययनों ने उन रोगियों के रक्त के नमूने जमा किए थे जिनके ट्यूमर पहले से ही अन्य अध्ययनों में दर्ज थे। चूंकि रक्त और ट्यूमर के नमूनों का रोगी आईडी (patient ID) समान था, इसलिए कंप्यूटर ने उन्हें एक साथ मिला दिया। परिणाम यह हुआ कि हानिरहित रक्त उत्परिवर्तन को गलत तरीके से कैंसर उत्परिवर्तन के रूप में लेबल कर दिया गया। शोधकर्ताओं ने 483 अध्ययनों में दस लाख से अधिक जेनेटिक कॉल्स का पता लगाया और पाया कि हालांकि यह त्रुटि कुल डेटा का एक छोटा सा हिस्सा थी, लेकिन यह समान रूप से नहीं फैली थी। इसके बजाय, यह विशेष रूप से उन जीनों पर केंद्रित थी जो उम्र बढ़ने वाले रक्त कोशिकाओं में बदलने के लिए जाने जाते हैं।
सबसे अधिक प्रभावित जीन DNMT3A था। अनकॉर्डेड (uncorrected) डेटाबेस में, इस जीन में उत्परिवर्तन के रूप में चिह्नित आधे से अधिक रोगियों में वास्तव में ट्यूमर में कोई उत्परिवर्तन नहीं था; एकमात्र प्रमाण उनके रक्त से आया था। TET2 और CHEK2 जैसे अन्य जीनों के लिए भी स्थिति समान थी, जहाँ लगभग पांच में से एक चिह्नित रोगियों में ट्यूमर-जनित उत्परिवर्तन नहीं था। इसके विपरीत, TP53 और KRAS जैसे प्रसिद्ध कैंसर चालक (cancer drivers) इस त्रुटि से लगभग अछूते रहे, यही कारण है कि कई शोधकर्ताओं ने अब तक इस समस्या पर ध्यान नहीं दिया था। शोधकर्ताओं ने आनुवंशिक परिवर्तनों के विवरण को देखकर इस गलती की प्रकृति की पुष्टि की। गलत रक्त उत्परिवर्तन बहुत कम स्तर पर दिखाई दिए, अक्सर एक प्रतिशत से भी कम, जबकि वास्तविक ट्यूमर उत्परिवर्तन आमतौर पर बहुत उच्च स्तर पर दिखाई देते हैं। इसके अलावा, इन गलत रक्त-मात्र उत्परिवर्तनों वाले रोगी काफी वृद्ध थे, जो कैंसर निदान की विशिष्ट आयु के बजाय उम्र बढ़ने वाले रक्त के पैटर्न से मेल खाते थे।
यह त्रुटि केवल रक्त अध्ययनों तक ही सीमित नहीं रही; यह 65 अन्य शोध समूहों में फैल गई, जिनमें से लगभग सभी फेफड़ों, लीवर या पेट जैसे ठोस ट्यूमर का अध्ययन कर रहे थे। इनमें से कुछ समूहों में, दस में से एक से अधिक रोगी एक गलत उत्परिवर्तन फ्लैग (false mutation flag) लेकर चल रहे थे। विरूपण इतना मजबूत था कि इससे ऐसा लगा जैसे कुछ कैंसरों में विशिष्ट उत्परिवर्तन की दर वास्तव में जितनी है उससे कहीं अधिक है। उदाहरण के लिए, फेफड़ों के कैंसर के रोगियों के एक समूह में, DNMT3A उत्परिवर्तन की दर फेफड़ों के कैंसर के दूसरे समूह की तुलना में लगभग पांच गुना अधिक दिखाई दी, क्योंकि पहले समूह में संयोगवश उन रोगियों को शामिल किया गया था जिनके रक्त के नमूनों को मिला दिया गया था। एक बार जब शोधकर्ताओं ने रक्त-व्युत्पन्न डेटा को हटा दिया, तो दोनों समूहों के बीच की दरें लगभग समान हो गईं, जिससे यह सिद्ध हुआ कि अंतर डेटा संग्रह का एक आर्टिफैक्ट (artifact) था, न कि कोई वास्तविक जैविक अंतर।
इस गलती का प्रभाव केवल उत्परिवर्तन गिनने तक ही सीमित नहीं था; इसने इस बारे में निष्कर्षों को भी बदल दिया कि ये जीन रोगी के जीवित रहने की दर को कैसे प्रभावित करते हैं। कुछ मामलों में, इस त्रुटि ने एक जीन को ऐसा दिखाया जैसे कि वह मरीजों को लंबे समय तक जीवित रहने में मदद कर रहा है, जबकि वास्तव में उसका कोई प्रभाव नहीं था। अन्य मामलों में, इसने एक वास्तविक सुरक्षात्मक प्रभाव को छिपा दिया। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि केवल रक्त डेटा को हटाने से इन उत्तरजीविता अनुमानों (survival estimates) में सुधार हुआ, जो ऐसे बदलाव थे जिन्हें यादृच्छिक संयोग (random chance) से नहीं समझाया जा सकता था। उन्होंने अन्य वैज्ञानिकों के लिए नियमों का एक सरल सेट प्रदान किया: अध्ययन मिलाने से पहले, जांच लें कि क्या कोई जेनेटिक कॉल रक्त के नमूने से आती है या ट्यूमर के नमूने से, और यदि यह रक्त अध्ययन से आती है, तो इसे ट्यूमर विश्लेषण से बाहर कर दें। यह समाधान सीधा है और इसे किसी भी रोगी के पुनः अनुक्रमण (re-sequencing) की आवश्यकता के बिना मौजूदा डेटाबेस पर लागू किया जा सकता है।
शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक उल्लेख किया कि उनका सुधार हर समस्या को हल नहीं करता है। यह डेटाबेस में रक्त और ट्यूमर डेटा को मिलाने से होने वाली त्रुटियों को हटा देता है, लेकिन यह उन रक्त कोशिकाओं को नहीं हटा सकता जो भौतिक रूप से ट्यूमर के नमूने में घुस गई हैं और ट्यूमर ऊतक के भीतर मौजूद हैं। यह एक अलग जैविक घटना है जिसके लिए अलग उपकरणों की आवश्यकता होती है। हालांकि, उनके द्वारा पहचानी गई त्रुटि पूरी तरह से इस बात का परिणाम थी कि डेटा को कैसे संयोजित किया गया था। इस विशिष्ट गलती को ठीक करके, वैज्ञानिक समुदाय यह सुनिश्चित कर सकता है कि उनके द्वारा उपयोग किए जाने वाले कैंसर डेटा की विशाल लाइब्रेरी ट्यूमर की वास्तविक जीव विज्ञान को दर्शाती है, न कि रक्त और कैंसर के एक भ्रमित मिश्रण को। यह कार्य एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि भले ही डेटा सही ढंग से एकत्र किया गया हो, उसे संयोजित करने का तरीका नई त्रुटियां पैदा कर सकता है, और सच्चाई खोजने के लिए सूचना का प्रत्येक हिस्सा कहाँ से आया है, इसका ट्रैक रखना आवश्यक है।
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