Evolution of MAF and OTX families during the emergence and stabilization of rod photoreceptors across Metazoans
이 연구는 유전자 중복, 양성 선택, 그리고 MAF 패밀리 전사 인자인 NRL과 OTX 패밀리 단백질 및 이들의 시스-조절 요소 간의 공진화가 어떻게 포유류의 간상세포 출현과 안착을 주도하여 이들이 중생대를 거쳐 생존할 수 있게 했는지를 명확히 밝힌다.
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인간의 눈이 어떻게 작동하는지 이해하기 위해서는 먼저 망막의 뒷부분을 덮고 있는 작고 특화된 세포들을 살펴보아야 한다. 이들은 광수용체로, 빛을 우리 뇌가 시각으로 해석하는 전기 신호로 바꾸는 생물학적 센서이다. 진화의 역사 대부분 동안, 이 세포들은 두 가지 주요 유형으로 존재해 왔다. 밝은 빛 속에서 미세한 세부 사항과 색상을 볼 수 있게 해주는 원추세포(cones)와, 매우 민감하여 어둠 속에서도 길을 찾을 수 있게 해주는 간상세포(rods)가 그것이다. 원추세포는 많은 동물에서 발견되는 더 오래되고 고대의 설계인 반면, 간상세포는 특정 계통이 저조도 환경에서 번성할 수 있게 해준 나중에 나타난 혁신이다. 과학자들을 오랫동안 고민하게 만든 질문은, 이토록 외형과 기능이 다른 두 유형의 세포가 어떻게 동일한 유전적 청사진으로부터 만들어지는가 하는 점이다. 그 답은 완전히 새로운 유전자를 발명하는 데 있는 것이 아니라, 기존의 유전적 스위치가 어떻게 켜지고 꺼지는지, 그리고 수백만 년에 걸쳐 이를 제어하는 단백질들이 어떻게 변화하여 새로운 종류의 세포를 만들어냈는지에 있다.
아난드 스워룹(Anand Swaroop)과 수미트 팔(Soumitra Pal)이 이끄는 국립 안과 연구소(National Eye Institute)의 연구팀은 전 동물계에 걸쳐 간상세포를 구축하는 유전적 기구의 진화 과정을 추적했다. 그들은 눈의 발달을 조절하는 마스터 스위치 역할을 하는 두 종류의 단백질 가문, 즉 MAF 가문과 OTX 가문에 주목했다. 이 단백질들을 건설 현장의 현장 소장이라고 생각해보라. 이들은 유전적 지침을 읽고 세포에 어떤 부분을 만들지 지시한다. 포유류에서 NRL이라 불리는 특정 MAF 단백질은 간상세포의 절대적인 우두머리다. NRL이 없다면 포유류는 간상세포를 만들 수 없다. 그러나 연구진은 이러한 NRL에 대한 엄격한 의존성이 비교적 최근의 발명품이라는 사실을 발견했다. 조류나 어류와 같은 많은 다른 척추동물에서는 NRL 없이도 다른 단백질 가문의 구성원들을 사용하여 간상세포를 형성할 수 있다. 이는 간상세포를 구축하는 능력이 유연하며 다양한 유전적 경로를 통해 달성될 수 있음을 시사한다.
이러한 유연성이 어떻게 진화했는지 밝히기 위해, 과학자들은 단순한 무척추동물부터 복잡한 포유류에 이르기까지 107종의 서로 다른 종의 눈 조직을 분석하여 방대한 양의 유전 데이터를 수집했다. 그들은 MAF와 OTX 단백질의 DNA 서열을 조사하여 이들의 가계도를 그려냈으며, 시간이 흐름에 따라 이 유전자들이 언제, 어떻게 복제되고 분리되었는지 결정했다. 그들의 분석 결과, 모든 동물의 조상은 단일 버전의 큰 MAF 유전자와 단일 버전의 OTX 유전자를 보유하고 있었음이 드러났다. 척추동물이 진화함에 따라 전체 게놈이 두 번 중복되어 이 유전자들의 여러 복사본이 생성되었다. 수백만 년에 걸쳐 이 복사본들은 서로 멀어지며 조금씩 다른 역할을 맡게 되었다. 척추동물 계통수의 초기 분파를 나타내는 무악류(jawless fish)에서, 연구진은 이 유전자들의 조상 복사본들이 여전히 빛에 민민감한 세포를 만드는 데 사용되고 있지만, 오늘날의 포유류만큼 전문화된 시스템은 아니라는 것을 발견했다.
연구는 이후 포유류로 초점을 맞추어, 어떻게 NRL이 간상세포의 지배적인 스위치가 되었는지 이해하고자 했다. 연구진은 NRL을 켜는 단백질들, 예를 들어 CRX와 OTX2가 모든 척추동물에서 일정한 수준을 유지하는 반면, NRL 자체의 양은 포유류에서 현저하게 높아진다는 것을 발견했다. 포유류의 눈에서 NRL은 약 8 log CPM에 달하는 가장 높은 발현 수준을 보이며, 이는 다른 척추동물에서 보이는 중간 또는 높은 수준보다 훨씬 높다. 연구팀은 이러한 급증이 상위 스위치들이 더 열심히 작동해서가 아니라, 포유류 계통에서만 나타난 새로운 유전적 지침서 때문이라는 것을 발견했다. NRL 생산을 촉진하는 인핸서(enhancer) 역할을 하는 특정 DNA 영역이 포유류에서 출현했으며, 이는 조류, 파충류, 어류에는 존재하지 않는다. 이 새로운 조절 요소는 아마도 포유류가 막대한 양의 NRL을 생산할 수 있게 하여, 간세포의 정체성을 전례 없는 안정성으로 고정했을 것이다.
나아가, 연구진은 NRL 단백질 자체가 포유류로 진화하면서 어떻게 변했는지도 발견했다. 그들은 NRL이 DNA에 결합하는 부분과 그 파트너 단백질인 CRX가 DNA에 결합하는 부분이 함께 진화하기 시작했음을 관찰했다. 이러한 공진화는 포유류의 간세포가 더 전문화됨에 따라, 두 단백질이 서로에게 완벽하게 들어맞도록 형태를 함께 변화시켜야 했음을 시사한다. 마치 틈새 없는 밀봉을 보장하기 위해 열쇠와 자물쇠가 동시에 정교하게 다듬어지는 것과 같다. 이러한 구조적 정교함은 NRL을 뿜어내는 새로운 유전적 스위치와 결합하여, 간세포를 구축하기 위한 매우 효율적인 시스템을 만들어냈다. 저자들은 이 전문화된 시스템이 중생대 동안 초기 포유류의 생존에 핵심적인 요인이었다고 제안한다. 당시 공룡들이 낮을 지배하고 있었기에 포유류는 그림자 속에서 살아야 했다. 어둠 속에서 보는 능력을 완성함으로써, 포유류는 생존하고 결국 번성할 수 있는 결정적인 이점을 얻었다.
이 연구 결과는 진화가 항상 단 하나의 완벽한 해결책을 향해 움직인다는 생각을 뒤집는다. 대신, 이 연구는 자연이 종종 여러 선택지를 열어둔다는 것을 보여준다. 수억 년 동안 서로 다른 동물 집단은 간세포를 만들기 위해 동일한 MAF 단와 조합을 사용해 왔다. 예를 들어, 조류는 간세포를 유지하기 위해 MAFA라고 불리는 다른 MAF 단백질에 의존하며, 물고기는 또 다른 변이체를 사용한다. 오직 포유류에서만이 시스템이 NRL을 유일하고 타협 불가능한 사령관으로 확정했다. 이 연구는 진화가 기존의 도구를 어떻게 만지작거리고, 그것들을 재배열하고, 새로운 스위치를 추가하여 새로운 능력을 만들어내는지 보여준다. 포유류 간세포의 등장은 갑작스러운 도약이 아니라 유전자 복제, 조절적 혁신, 그리고 단백질 정교화의 점진적인 과정이었다. 이 역사를 이해함으로써, 과학자들은 복잡한 생물학적 시스템이 어떻게 발생하는지, 그리고 때때로 어떻게 잘못되어 오늘날 시력에 영향을 미치는 질병으로 이어지는지에 대한 더 명확한 그림을 얻을 수 있다. 간세포의 이야기는 진화적 만지작거림(tinkering)의 힘을 보여주는 증거이며, 생명이 눈을 만드는 지침을 재작성함으로써 어떻게 어둠에 적응하는지를 보여준다.
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