Cost-Effectiveness of Combined GnRHa and rhGH Therapy versus Monotherapy in Girls with Central Precocious Puberty Based on a Markov Model Integrating Real-World and Pooled Published Cohort Data

기술 요약: 중추성 성조숙증 여아를 대상으로 한 GnRHa 및 rhGH 병용 요법의 비용-효과성

문제 제기
중추성 성조숙증(CPP)은 시상하부-뇌하수체-성선 축의 조기 활성화로 인해 골연령이 가속화되고 최종 성인 키가 저하되는 특징을 가진 흔한 소아 내분비 질환이다. GnRHa 단독 요법이 표준 치료법이지만, 이는 성장 호르몬-IGF-1 축을 억제하여 유전적 목표 키 대비 잔여 키 결손을 초래하는 경우가 많다. 이에 따라 임상의들은 키 성과를 개선하기 위해 GnRHA에 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)을 추가하는 것을 점차 고려하고 있다. 그러나 이러한 병용 요법은 직접적인 의료 비용의 상당한 증가와 상당한 일일 주사 부담을 수반한다. 중국의 보건 의료 지불자 관점에서 rhGH 추가에 따른 점증적 임상적 이득이 그 높은 비용을 정당화하는지에 대한 공식적인 건강 경제적 근거는 부족한 실정이다.

연구 방법론
본 연구는 보건 의료 시스템 관점에서 GnRHa 단독 요법과 GnRHa+rhGH 병용 요법을 비교하기 위해 마르코프 의사결정 모델(Markov decision-analytic model)을 채택하였다.

• 모델 구조: 모델은 진단 시점부터 최종 성인 키 도달 시점까지 6개월 주기로 시뮬레이션하였다. 건강 상태는 골연령 반응, 치료 순응도, 그리고 유전적 목표 대비 최종 키 도달 정도로 정의되었다.
• 데이터 통합:
  • 효과성: 주요 효과성 결과 변수는 골연령 교정 키 표준 편차 점수의 변화량($\Delta$BAHSDS)이다. 효과 크기 입력값은 완료된 최종 키 결과를 보고한 4개의 출판된 코호트(Pasquino 1999, Mul 2005, Proos 2010, Liang 2015; $N=132$)의 통합 분석으로부터 도출되었다. 저자의 센터에서 (2019~2023년) 치료받은 국소 실제 임상 코호트($N=18$)는 기초 특성, 비용 및 삶의 질 부담을 특징짓기 위한 보조적인 중간 데이터를 제공하였으나, 중간 결과와 최종 결과를 혼동하는 것을 방지하기 위해 최종 효과 크기 추정치에는 통합되지 않았다.
  • 비용: 직접 의료 비용에는 약제 구입비(GnRHa 및 rhGH)와 모니터링 비용(골연령 방사선 사진, 호르몬 검사, IGF-1 안전성 모니터링)이 포함되었다. 비용은 현지 중국 가격을 기준으로 하였다.
  • 삶의 질: 연구자가 구성한 점수 체계(scoring framework)를 통해 치료 부담 감소(예: 일일 주사, 병원 방문)를 정량화하였으며, 해당 도구가 표준 소아 삶의 질 도구에 대해 외부 검증을 거치지 않은 가설 생성용임을 명시하였다.
• 분석: 증감적 비용-효과 비율(ICER)은 중국의 2023년 1인당 GDP의 3배(약 ¥300,000 per unit $\Delta$BAHSDS)인 지불 의사(WTP) 임계값에 대해 계산되었다. 민감도 분석에는 체중, 치료 기간, 효과 크기, 약가에 대한 일방향 변동과 10,000회의 몬테카를로 반복 시행을 이용한 확률적 민감도 분석(PSA)이 포함되었다.

주요 결과

• 임상적 효능: 통합 문헌 분석 결과, 병용 요법이 유리한 평균 $\Delta$BAHSDS 차이는 0.44(95% CI 0.30–0.58)로 나타났다. 국소 코호트의 중간 데이터 또한 수치적으로 일관된 차이(0.44)를 보였다.
• 비용 분석: 3년간 치료받는 30kg 아동을 기준으로 할 때, 총 직접 비용은 단독 요법의 경우 ¥49,104, 병용 요법의 경우 ¥164,496이었다. 증감 비용은 ¥115,392였으며, 이는 거의 전적으로 rhGH 구입비에 의해 발생했다.
• 기초 사례 ICER: 기초 사례 ICER는 $\Delta$BAHSDS 1단위 획득당 ¥262,255였으며, 이는 WTP 임계값인 ¥300,000 미만이었다.
• 민감도 및 불확실성:
  • 확률적 민감도 분석 (PSA): 유리한 기초 사례 ICER에도 불구하고, PSA 결과 병용 요법이 ¥300,000 임계값에서 비용-효과적일 확률은 **68.7%**에 불에 불과했다.
  • 임계값: 체중이 약 35kg을 초과하거나 치료 기간이 3년을 초과할 경우 ICER가 WTP 임계값을 상회하였다.
  • 순응도: 예시 분석에 따르면, 실제 임상에서의 일일 rhGH 주사 순응도가 (임상 시험 수준의 100%와 비교하여) 70~85%로 떨어질 경우, 유효한 이득이 감소하고 ICER는 임계값 위로 상승한다.
• 치료 부담: 병용 요법은 일일 피하 주사로 인해 단독 요법에 비해 실질적으로 더 높은 삶의 질 감소(3개월 주기당 48점)를 초래하였다.

의의 및 주장
저자들은 GnRHa+rhGH 병용 요법이 CPP 여아에게 개연성은 있으나 무조건적인 것은 아닌 비용-효과적 치료법이라고 주장한다. 본 연구는 병용 요법의 가치가 다음과 같은 환자 특정적 요인에 매우 민감하다는 결론을 내린다:

1. 환자 선택: 이 전략은 체중이 가볍고 유전적 목표 키 대비 예측되는 키 결손이 커서 성장 창(growth window)이 더 긴 아동에게 가장 비용-효과적이다.
2. 순응도: 경제적 타당성은 일일 주사에 대한 높은 순응도에 크게 의존한다. 체계적인 순응도 지원이 없다면 일상적인 진료 현장에서 비용-효과성이 저하될 수 있다.
3. 정책적 시사점: GnRHa 비용은 두 군 모두에 공통적이므로, 구매 능력을 개선하기 위한 정책적 노력은 GnRHa 가격보다는 rhGH 가격을 대상으로 해야 한다.

본 논문은 병용 요법이 모든 CPP 환자에게 기본적으로 적용되어야 하는 업그레이드 옵션이 되어서는 안 된다는 점을 강조한다. 대신, 치료 선택은 키 결손, 가족의 경제적 능력, 주사 부담 관리 역량에 따라 개별화되어야 한다. 저자들은 국소 실제 임상 코호트의 작은 규모, 통합 데이터 사용 시 공식적인 변량 효과 메타 분석 대신 표본 크기 가중치를 사용한 점, 그리고 검증되지 않은 삶의 질 점수 체계를 사용한 점이 연구의 한계라고 언급하였다. 이들은 이러한 임상적 및 경제적 의사결정의 근거를 강화하기 위해 더 큰 규모의 전향적 코호트와 검증된 삶의 질 측정 도구가 필요하다고 제언한다.