How many slices are required for accurate tumour pathological response assessment? A computational modelling approach on real-world solid tumours

당신이 거대하고 출렁거리는 해파리 속에서 미스터리를 풀려는 탐정이라고 상상해 보세요. 하지만 그 해파리는 사실 인간의 종양이고, 당신이 쫓는 미스터리는 환자가 강력한 약물을 투여받은 후에도 숨어 있는 작고 끈질긴 생존자들, 즉 암세포입니다. 이 과학 분야를 병리학(pathology)이라고 부르며, 이는 현미경으로 조직을 관찰하여 무엇이 살아 있고 무엇이 죽었는지 확인하는 예술입니다. 의사들이 수술 전(이를 신보조 요법이라 합니다)에 약물을 투여할 때, 그들은 "약이 효과가 있었나?"라는 질문에 답을 얻고자 합니다. 이를 알아내기 위해 병리학자들은 제거된 종양을 빵을 써는 것처럼 얇은 조각으로 자르고, 그 안에 여전히 위험한 암세포가 얼마나 남아 있는지 계산합니다.

큰 문제는 종양의 모양과 크기가 매우 다양하기 때문에, 완벽하게 슬라이스하는 것이 매우 어려운 작업이라는 점입니다. 만약 작은 종양을 너무 얇게 썰면 나쁜 세포를 아예 놓칠 수도 있습니다. 반대로 거대한 종양을 너무 두껍게 썰면, 중간에 숨어 있는 나쁜 세포를 놓칠 수도 있습니다. 이것은 정확한 답을 얻는 것과 슬라이스를 수행하는 과학자들의 노력을 아끼는 것 사이의 균형 잡기입니다. 이 논문은 아주 단순하지만 결정적인 질문을 던집니다. "진실을 발견하기 위해 우리는 '빵'을 몇 조각이나 잘라야 할까?"

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거대한 종양 슬라이싱 시뮬레이션

이 연구에서 캠브리지 및 여러 지역의 연구진은 추측하는 것을 멈추고 시뮬레이션을 시작하기로 했습니다. 그들은 단순히 실제 종양을 관찰한 것이 아니라, CT 스캔에서 추출한 322개의 실제 신장 종양 형태를 활용한 디지털 놀이터를 구축했습니다. 이것들을 작은 것부터 큰 것까지 다양한 크기의 디지털 찰흙 모델이라고 생각하면 됩니다.

연구진은 자신들의 이론을 테스트하기 위해 네 가지 서로 다른 "세계"(또는 모집단)가 있는 가상의 게임을 만들었습니다. 한 세계는 약이 놀라울 정도로 잘 들은 "낙관적인(Optimistic)" 세계였습니다. 다른 세계는 약이 거의 효과가 없는 "비관적인(Pessimistic)" 세계였습니다. 또한 결과가 딱 중간이거나 대부분 중간인 세계들도 시뮬레이션했습니다. 각 세계에서는 디지털 종양 안에 "생존 가능한(viable)" (살아있는) 암세포를 무작위로 흩뿌려 놓았는데, 이는 마치 젤리 블록 안에 글리터를 뿌리는 것과 같습니다.

그다음, 그들은 병리학자의 역할을 수행했습니다. 그들은 디지털 종양을 일정한 간격의 층으로 잘랐지만, 게임의 규칙을 바꾸었습니다. 때로는 3개의 슬라이스만 만들기도 하고, 5개, 10개, 혹은 그 이상을 만들기도 했습니다. 그들은 질문했습니다. "우리가 이 몇 개의 슬라이스만 본다면, 살아있는 암세포의 전체 비율을 정확히 추측할 수 있을까?"

"골디락스" 슬라이스 개수

컴퓨터 시뮬레이션이 제안하는 결과는 다음과 같습니다. 슬라이스를 더 많이 할수록 더 정확해지는데, 이는 놀라운 일이 아닙니다. 하지만 연구진은 "스윗 스팟(sweet spot)", 즉 병리학자들이 너무 힘들게 일하지 않으면서도 훌륭한 답을 얻을 수 있는 슬라이스 개수를 찾고 있었습니다.

그들은 만약 당신이 완전 관해(Complete Response)(즉, 암이 0% 남은 완전한 승리)를 알고 싶다면, 95%의 확률로 정답을 맞히기 위해 3개의 일정한 간격 슬ей스만 있으면 된다는 것을 발견했습니다. 이는 놀라울 정도로 적은 숫자입니다! 이는 해변 전체에 조개껍데기가 비어 있는지 알기 위해 해변의 세 지점만 확인하는 것과 같습니다. 세 곳을 확인했을 때 아무것도 발견되지 않는다면, 해변이 깨끗하다고 꽤 확신할 수 있는 것과 마찬가지입니다.

하지만 조금 더 일반적인 범주로 나누어 결과를 네 개의 바구니(예: "무반응", "부분 반응", "주요 반응", "완전 관해")로 분류하고 싶다면, 마법의 숫자는 5개로 올라갑니다. 시뮬레이션에 따르면, 5개의 일정한 간격 슬라이스를 취했을 때, 어떤 "세계"에 있더라도 90% 이상의 확률로 종양을 올바른 바구니에 분류할 수 있었습니다.

하지만 주의할 점이 있습니다. 만약 당신이 "종양이 정확히 10% 살아있다"라거나 "23% 살아있다"라고 매우 정밀하게 말하고 싶다면, 게임은 훨씬 어려워집니다. 약 90%의 확률로 그 정도의 상세한 정보를 정확히 얻으려면, 시뮬레이션은 최소 10개에서 15개의 슬라이스가 필요하다고 제안했습니다.

이것이 중요한 이유 (그리고 말해주지 않는 것)

이 논문은 우리가 종양을 슬라이스하는 방식에 대한 큰 변화를 제안합니다. 현재 많은 병원에서는 종양의 크기에 따라 슬라이스를 만듭니다. 예를 들어 1cm마다 하나씩 자르는 식입니다. 이 방식은 작은 종양에는 아주 적은 슬라이스를 제공하고, 거대한 종양에는 엄청난 양의 슬 l레이스 뭉치를 제공하게 됩니다. 연구진은 이것이 마치 작은 케이크와 거대한 케이크를 같은 간격의 자로 측정하는 것과 같다고 주장합니다. 작은 케이크에 있는 작은 부스러기를 놓칠 수 있기 때문입니다.

대신, 그들의 시뮬레이션은 고정된 수의 슬라이스(예: 크기에 상관없이 항상 5개를 취함)를 만드는 것이 더 똑똑하고 공정한 게임 방식이 될 수 있음을 시사합니다. 이 접근 방식은 규모에 관계없이 전체 종양의 대표적인 "맛"을 보여주는 방식으로 잘 작동하는 것으로 보입니다.

그러나 저자들은 이것이 시뮬레이션이지 최종적인 의료 규칙은 아니라는 점을 주의 깊게 밝히고 있습니다. 그들은 주로 둥근 형태인 신장 종양을 사용하여 모델을 만들었기 때문에, 기이한 모양의 종양이나 무질서하게 퍼져 있는 종양에도 이 방식이 어떻게 적용될지는 100% 확신할 수 없습니다. 또한 실제 세계에서 병리학자들은 종양의 가장자리와 같은 특정 "위험 구역"을 살펴봐야 할 수도 있는데, 단순한 컴퓨터 시뮬레이션은 이를 완전히 예측할 수 없다고 언급했습니다.

따라서 이 논문이 5개의 슬라이스가 우주의 절대 법칙임을 증명하는 것은 아니지만, 우리가 생각하는 것보다 더 적은 슬라이스로도 충분히 훌륭한 일을 수행할 수 있다는 점을 강력하게 시사합니다. 만약 이 아이디어가 실제 세계에서도 입증된다면, 병리학자들이 가장 도움이 필요한 환자들에게 집중할 수 있도록 그들의 시간과 노력을 크게 절약해 줄 수 있을 것입니다. 이는 우리가 빵의 신선도를 알기 위해 빵 전체를 다 썰 필요는 없을지도 모른다는 희망적인 힌트입니다.