How many slices are required for accurate tumour pathological response assessment? A computational modelling approach on real-world solid tumours

あなたは、巨大でプルプルとしたゼリー状のクラゲの中にいる探偵だと想像してください。ただし、そのクラゲは人間の腫瘍であり、あなたが探しているのは「謎」ではなく、強力な薬によって腫瘍を縮小させた後にも生き残った、小さくて執拗な生存者たちです。この科学分野は「病理学」と呼ばれ、顕微鏡で組織を観察して、何が生きているのか、何が死んでいるのかを見極める技術のことです。医師が手術の前に（これを「術前補助療法」と呼びます）薬を投与する場合、彼らはこう知りたいと考えています。「薬は効いたのだろうか？」その答えを知るために、病理医は取り出された腫瘍を、まるでパンの塊を切るように薄い破片へとスライスし、そこにまだ危険な癌がどれくらい残っているかを数えます。

大きな問題は、腫瘍にはあらゆる形や大きさがあり、完璧にスライスすることは非常に困難だということです。もし小さな腫瘍を薄く切りすぎてしまうと、悪い細胞を完全に見逃してしまうかもしれません。逆に、巨大な腫瘍を厚く切りすぎると、真ん中に隠れている悪い細胞を見逃してしまう可能性があります。これは、正しい答えを得ることと、スライス作業を行う科学者チームを疲れさせないこととの間の、絶妙なバランス取りなのです。この論文は、シンプルかつ極めて重要な問いを投げかけています。「『パン』の真実を見つけ出すためには、実際に何枚のスライスが必要なのだろうか？」

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腫瘍スライス・シミュレーションの大冒険

この研究において、ケンブリッジをはじめとする研究チームは、推測するのをやめて、シミュレーションを行うことに決めました。彼らは単に実際の腫瘍を観察したのではなく、CTスキャンから抽出された322個の実世界の腎腫瘍の形状を用いた「デジタル・プレイグラウンド（遊び場）」を構築しました。これらは、小さいものから大きいものまで、腫瘍のデジタル粘土モデルのようなものです。

研究者たちは、自分たちの理論を検証するために、4つの異なる「世界（または集団）」を持つ仮想ゲームを作成しました。一つの世界では、薬が驚異的に効いた世界（「楽観的」な世界）です。別の世界では、薬がほとんど効かなかった世界（「悲観的」な世界）です。また、結果がちょうど中間であったり、大部分が中間であったりする世界もシミュレートしました。それぞれの世界において、彼らはデジタル腫瘍の中に「生存している（生きている）」癌細胞をランダムに散りばえました。これは、まるでゼリーの中にラメの粉を振りまくような作業です。

そして、彼らは病理医の役割を演じました。彼らはこれらのデジタル腫瘍を等間隔の層にスライスしましたが、ゲームのルールを変更しました。時にはわずか3枚のスライスを取り、時には5枚、10枚、あるいはそれ以上を取りました。彼らは問いかけました。「もし、この数枚のスライスしか見なかったとしても、生きている癌の総体的な割合を正しく推測できるだろうか？」

「ゴルディロックス」のスライス数

彼らのコンピュータ・シミュレーションが示唆した内容は以下の通りです。スライスを増やせば増やすほど、精度は上がります。これは当然のことです。しかし、研究者たちが探していたのは「スイートスポット」、つまり、素晴らしい答えを出しつつも、病理医に過度な負担をかけないスライス数でした。

彼らが発見したのは、もし腫瘍が完全奏効（つまり、癌が0%になり、完全な勝利を収めた状態）であるかどうかを知りたいのであれば、3枚の等間隔のスライスがあれば、95%の確率で正解できるということです。これは驚くほど低い数字です！これは、ビーチに貝殻が一つもないことを確認するために、ビーチの3箇所だけをチェックするようなものです。3箇所をチェックして何も見つからなければ、ビーチ全体が綺麗であるとかなり自信を持って言えるのです。

しかし、もう少し一般的な分類として、結果を4つのバケツ（「無反応」、「部分奏効」、「主要奏効」、「完全奏効」のようなカテゴリー）に分けたい場合は、魔法の数字は5枚へと跳ね上がります。シミュレーションによれば、5枚の等間隔のスライスを取ることで、たとえ4つの「世界」のどこにいても、90%以上の確率で腫瘍を正しいバケツに分類することができました。

ただし、ここには落とし穴があります。もし、「腫瘍は正確に10%生きている」とか「23%生きている」といった非常に精密なことを言いたいのであれば、ゲームは格段に難しくなります。そのレベルの詳細を約90%の精度で正しく得るためには、少なくとも10枚から15枚のスライスが必要であると、シミュレーションは示唆しています。

なぜこれが重要なのか（そして、これが語っていないこと）

この論文は、腫瘍のスライスに対する考え方に大きな転換をもたらす可能性を示唆しています。現在、多くの病院では腫瘍のサイズに基づいてスライスを行っています（例えば、1センチごとに1枚のスライスなど）。これは、小さな腫瘍には非常に少ないスライスしか取られず、巨大な腫瘍には膨大な数のスライスが積み上げられることを意味します。研究者たちは、これは小さなケーキと大きなケーキを同じ定規の間隔で測っているようなものであり、小さなケーキの中にある小さなパン屑を見逃してしまう可能性があると主張しています。

代わりに、彼らのシミュレーションは、固定された数のスライスを取ること（例えば、サイズに関わらず常に5枚取るなど）が、より賢く公平なゲームの進め方である可能性を示唆しています。このアプローチはスケールアップに適しており、腫瘍が小さくても大きくても、全体を代表する「味見」を与えてくれます。

しかし、著者たちは、これらはあくまでシミュレーションであり、最終的な医学的ルールではないという点に注意を払っています。彼らは腎腫瘍を用いてモデルを構築しており、腎腫瘍は多くの場合丸みを帯びているため、奇妙な形の腫瘍や、バラバラに散らばった塊のような腫瘍に対してどのように機能するかは100%確実ではありません。また、現実の世界では、病理医が腫瘍の縁（エッジ）のような特定の「危険地帯」を見る必要があるかもしれないことも指摘しています。これは、単純なコンピュータ・シミュレーションでは完全に予測できないことです。

したがって、この論文は「5枚のスライスが宇宙の絶対的な法則である」と証明しているわけではありませんが、私たちは考えているよりも少ないスライス数で、十分に仕事を遂行できる可能性があることを強く示唆しています。もしこのアイデアが現実の世界でも通用すれば、病理医の膨大な時間と労力を節約でき、彼らが最も必要としている患者に集中することを可能にするでしょう。これは、パンの全容を知るために、パンの塊すべてをスライスする必要はないかもしれないという、希望に満ちたヒントなのです。