Network-level functional connectivity is associated with longitudinal tau accumulation and amyloid-dependent cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease

인간의 뇌는 정적인 기계가 아닙니다. 그것은 수십억 개의 세포가 끊임없이 소통하며 우리가 생각하고, 기억하고, 움직이게 만드는 살아있는 네트워크입니다. 알츠하이머병의 증상이 나타나기 전 몇 년 동안, 두 가지 해로운 단백질이 이 네트워크 내부에서 조용히 쌓이기 시작합니다. 하나는 서로 뭉치는 경향이 있는 아밀로이드 베타이고, 다른 하나는 세포의 내부 운송 시스템을 방해하는 엉킴(tangles)으로 뒤틀릴 수 있는 타우입니다. 과학자들은 오랫동안 이 단백질들이 질병의 특징이라는 것을 알고 있었지만, 이러한 독소들이 축적됨에 따라 뇌의 통신선이 정확히 어떻게 변하는지는 이해하는 데 어려움을 겪어왔습니다. 핵심적인 질문은 서로 다른 뇌 영역이 대화하는 방식이 누가 더 빨리 질병에 걸릴지를 예측할 수 있는지, 아니면 뇌의 배선 자체가 왜 어떤 사람들은 명석함을 유지하고 다른 이들은 쇠퇴하는지에 대한 단서가 될 수 있는지 하는 것입니다.

이를 알아내기 위해, 연구진은 현재는 정상적으로 사고하고 있지만 알츠하이머 위험이 높은 집단에 주목했습니다. PREVENT-AD라고 불리는 대규모 연구의 일환인 이 개인들은 질병의 가족력이 있어, 아밀로이드와 타우의 조기 축적을 유발할 수 있는 유전적 위험 요인을 보유하고 있습니다. 연구진은 참가자들이 휴식을 취하는 동안 뇌의 전기적 대화를 관찰함으로써 초기 징후를 포착할 수 있는지 확인하고자 했습니다. 그들은 기능적 자기공명영상(fMRI)이라는 특수한 뇌 스캔 기술을 사용했는데, 이는 혈류를 측정하여 뇌의 어느 부분이 함께 활성화되는지 보여줍니다. 연구진은 이 활동을 측정하는 두 가지 다른 방식, 즉 전체 스캔 기간 동안 연결의 평균 강도를 살펴보는 "정적(static)" 관점과, 연결이 초 단위로 어떻게 깜빡이고 변화하는지를 추적하는 "시변적(time-varying)" 관점에 집중했습니다.

연구팀은 이 참가자들을 거의 8년 동안 추적하며, 반복적으로 뇌를 스캔하여 아밀로이드와 타우의 수치를 측정하고, 그 과정에서 기억력과 사고 능력을 테스트했습니다. 그들은 하나의 패턴을 찾고 있었습니다. 즉, 연구 시작 시점의 뇌 배선 방식이 해로운 단백질의 확산 속도나 사람의 정신이 얼마나 빨리 흐려질지를 예측하는가 하는 점이었습니다. 결과는 그들이 측정한 두 종류의 뇌 활동 사이에 명확하면서도 다소 엄중한 구분을 보여주었습니다. 연구진은 뇌의 평균적이고 안정적인 연결, 즉 정적인 연결이 다음에 일어날 일을 예측하는 강력한 지표라는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 디폴트 모드 네트워크(우리가 공상을 하거나 과거를 회상할 때 활성화되는 네트워크)와 변연계(감정을 처리하는 체계)와 같은 주요 네트워크 간의 연결이 약하게 나타난 사람들은 시간이 지남에 따라 타우 단백질 수치가 더 빠르게 상승하는 모습을 보였습니다.

이러한 발견은 기억력으로 가장 유명한 영역뿐만 아니라 뇌의 많은 다양한 부분에서 공통적으로 나타났습니다. 이는 이미 평균보다 약간 덜 연결된 상태인 뇌가 타우 엉킴의 빠른 확산에 더 취약할 수 있음을 시사합니다. 그러나 시변적 연결에 대한 이야기는 달랐습니다. 연구진은 뇌의 순간적인 변동이 숨겨진 취약성이나 보상 기제를 드러낼 수 있기를 바랐으나, 데이터는 그러한 연관성을 보여주지 않았습니다. 급격하고 변화하는 연결성의 변화는 타우의 축적 속도를 예측하지 못했을 뿐만 아니라, 한 개인의 사고 능력 저하 또한 예측하지 못했습니다. 뇌의 단기적인 재조직 능력은 이 특정 병리학의 전구 단계(preclinical stage)에서 방패 역할을 제공하지 못하는 것으로 보입니다.

뇌의 배선과 사고 능력 사이의 연결은 더욱 구체적이었습니다. 연구진은 약한 정적 연결이 기억 및 사고 능력의 빠른 저하와 관련이 있다는 것을 발견했는데, 이는 이미 뇌에 아밀로이드 단-백질 부담이 높은 참가자들에게서만 나타났습니다. 아밀로이드 수치가 낮은 참가자들의 경우, 뇌 연결의 강도는 미래의 인지 건강에 그리 중요하게 작용하지 않는 듯 보였습니다. 이는 2단계 과정을 시사합니다. 먼저 아밀로이드가 축적되고, 그 후 뇌의 정적 네트워크가 이미 약해져 있다면 타우가 더 빠르게 퍼지며 사고 능력이 미끄러지기 시작한다는 것입니다. 연구진은 사람들이 높은 아밀로이드 수치를 가졌을 때도 시변적 연결이 이러한 저하에 역할을 하는지 살펴보았으나, 아무런 역할도 하지 못함을 확인했습니다.

이러한 발견은 알츠하이머병의 매우 초기 단계에 대한 우리의 이해를 정교하게 해줍니다. 이는 뇌의 거대하고 안정적인 조직이 뇌의 찰나적이고 순간적인 조정보다 장기적인 건강에 더 결정적임을 시사합니다. 뇌는 역동적인 변화를 수행할 수 있지만, 네트워크의 근저에 있는 안정적인 구조가 질병 단백질의 느린 축적에 대한 회복력을 결정하는 것으로 보입니다. 이 연구의 대상자들, 즉 현재는 건강하지만 위험군에 속한 사람들에게 있어, 이 결과는 그들의 기초적인 연결 강도가 조기 경고 신호가 될 수 있음을 의미합니다. 이것이 질병이 반드시 일어날 것이라는 뜻은 아니지만, 뇌의 구조적 무결성이 질병이 진행되는 방식을 이해하는 데 있어 핵심적인 요소이며, 왜 어떤 사람들은 인지적으로 온전함을 유지하고 다른 이들은 그렇지 못한지를 밝히는 새로운 목표를 제시한다는 점을 강조합니다.