Repurposing probucol for prevention of dementia: a nationwide cohort study

당신의 뇌를 활기차고 첨단 기술이 집약된 도시라고 상상해 보세요. 이 도시가 원활하게 돌아가려면 지속적인 깨끗한 에너지 공급과 '혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)'이라 불리는 안전하고 잘 관리된 성벽이 필요합니다. 이 벽은 나머지 신체에서 발생하는 혼란스러운 교통량과 오염 물질로부터 도시를 안전하게 지켜줍니다. 하지만 때때로 신체의 쓰레기 트럭, 즉 혈액 속의 특정 지방 운반 입자인 리포단백질(lipoproteins)이 위험한 것을 실어 나르기 시작합니다. 그것은 바로 끈적거리고 걸쭉한 폐기물인 아밀로이드(amyloid)입니다. 건강한 도시에서는 이 폐기물을 외부로부터 차단합니다. 하지만 성벽이 손상되거나 쓰레기 트럭들이 너무 무질서해지면, 이 끈적한 액체가 도시의 거리로 새어 들어와 도로를 막고 도시의 불빛을 깜빡거리게 만들 수 있습니다. 이는 치매에서 일어나는 현상과 비슷하며, 치매에서는 뇌의 사고하고 기억하는 능력이 점차 사라지기 시작합니다.

오랫동안 과학자들은 이 문제를 해결하는 유일한 방법이 도시(뇌) 내부의 거리를 직접 청소하는 것이라고 생각했습니다. 하지만 새로운 아이디어가 자리 잡고 있습니다. 애초에 쓰레기 트럭이 그렇게 지저나지 않도록 하거나, 도시의 벽을 수리하여 끈적한 액체가 들어오지 못하게 하는 것이 어떨까 하는 것입니다. 여기서 프로부콜(probucol)이라는 잘 알려지지 않은 오래된 약물이 등장합니다. 프로부콜은 아시아 일부 지역에서 수십 년 동안 심장 건강을 위해 사용되어 온 항산화제이자 콜레스테롤 저하제입니다. 모두가 뇌 내부의 더 나은 거리 청소부를 만드는 데 몰두하고 있을 때, 이 연구는 다른 질문을 던집니다. 프로부콜이 끈적한 액체가 도시의 벽에 도달하기 전에 이를 막아주는 궁극의 보디가드가 될 수 있을까요?

위대한 실험: 백만 명의 탐정 이야기

이를 알아내기 위해 호주와 일본의 연구진은 일본 의료 데이터 센터(JMDC)라는 거대한 디지털 기록부를 사용하여 탐정 놀이를 하기로 했습니다. 그들은 단순히 몇 명의 사람만을 조사한 것이 아니라, 2014년부터 2023년 사이에 50세 이상의 성인 150만 명 이상의 기록을 스캔했습니다. 그들은 두 가지 특정 그룹을 찾고 있었습니다. 바로 스타틴(가장 흔한 심장 약물)을 복용하는 사람들과 프로부콜을 복용하는 사람들이었습니다.

연구진은 단순히 이 두 그룹을 비교하는 것만으로는 공정하지 않다는 것을 알고 있었습니다. 프로부콜을 복용하는 사람들이 다른 면에서 다를 수도 있기 때문입니다. 예를 들어, 그들이 더 젊거나 다른 건강 습관을 가지고 있을 수도 있습니다. 이를 해결하기 위해 그들은 '성향 점수 매칭(propensity score matching)'이라는 영리한 통계적 기법을 사용했습니다. 이것은 마치 댄스 파트너를 찾아주는 매칭 서비스와 같습니다. 프로부콜을 복용하는 각 개인에 대해, 연령, 성별 및 기타 건강 상태가 거의 동일한 네 명의 스타틴 복용자를 찾아냈습니다. 이를 통해 그들이 복용하는 알약 외에는 실질적인 차이가 없는 52,532명의 '중첩된' 그룹을 만들어냈습니다. 이를 통해 과학자들은 특정 숨겨진 요인이 아닌, 약물 자체가 영웅인지 확인할 수 있었습니다.

놀라운 발견

결과는 마치 황금 티켓을 발견한 것 같았습니다. 연구 결과, 프로부콜을 복용하는 사람들은 스타틴을 복용하는 사람들에 비해 치매 발생 위험이 극적으로 낮았습니다. 구체적으로, 프로부콜 그룹의 치매 발생 확률은 약 51% 더 낮았습니다.

이 수치를 이해하기 쉽게 설명하자면 다음과 같습니다:

• 모든 유형의 치매를 종합했을 때, 조정된 오즈비(odds ratio)는 0.48이었습니다 (즉, 프로부콜 사용자는 스타틴 사용자보다 위험도가 절반 미만이었습니다).
• 이러한 보호 효과는 알츠하이머병과 혈관성 치매를 포함한 특정 유형의 치매를 조사했을 때도 유효했습니다.
• 결과는 어떤 특정 스타틴(아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴 등)을 대조군으로 사용하든 일관되게 나타났습니다. 실제로 일부 스타틴과 비교했을 때, 프로부콜 사용자의 위험 감소 폭은 0.40(60% 낮은 위험)까지 떨어질 정도로 더욱 인상적이었습니다.

연구진은 약물을 복용한 기간이 중요한지도 확인했습니다. 그들은 보호 효과가 강력하게 유지된다는 것을 발견했으며, 이는 프로부콜이 일시적인 처방이 아니라 지속적인 방패 역할을 한다는 것을 시사합니다. 사람들이 얼마나 오랫동안 추적되었는지를 고려한 다른 방식(Cox 모델)을 사용하여 수치를 계산했을 때도, 조정된 위험비(hazard ratio)가 0.50으로 결과는 동일하게 유지되었습니다.

이것이 왜 중요한가 (그리고 무엇을 의미하지 않는가)

저자들은 프로부콜이 스타틴이 잘 하지 못하는 세 가지 특별한 일을 함으로써 작용할 수 있다고 제안합니다. 즉, 뇌를 손상시키는 끈적한 액체가 생성되는 것을 막고, 이를 더 빨리 제거하도록 도우며, 혈액-뇌 장벽을 강화하여 액체가 새어 들어오지 못하게 하는 것입니다. 이는 프로부콜이 단순히 쓰레기 트럭을 청소하는 것이 아니라, 도시의 벽을 보강하고 더 나은 문을 설치하는 것과 같습니다.

하지만 현실적인 관점을 유지하는 것도 중요합니다. 이 연구는 기존 기록을 살펴본 '코호트 연구(cohort study)'입니다. 이는 강력한 연관성 또는 연결 고리를 보여주지만, 프로부콜이 낮은 위험을 유발했다는 것을 증명하는 것은 아닙니다. 기록에 포착되지 않은 식단이나 운동량처럼 프로부콜 사용자들이 더 건강하게 유지될 수 있었던 다른 이유가 있을 수 있습니다. 또한, 이 연구는 일본에서 수행되었으므로 식단과 유전자가 다른 다른 국가의 사람들에게도 결과가 똑같이 나타날지는 아직 알 수 없습니다.

이러한 주의 사항에도 불구하고, 이 발견은 흥격적이며 새로운 길을 제시합니다. 스타틴이 심장 건강의 표준이었지만, 치매 예방을 위한 마법의 탄환은 되지 못했습니다. 이 연구는 오랜 안전 기록을 가진 오래된 약물인 프로부콜이 우리의 뇌 도시를 안전하게 지키기 위한 강력한 새로운 도구가 될 수 있음을 시사합니다. 저자들은 이러한 결과가 프로부콜이 실제로 치매를 예방할 수 있는지 확인하기 위해 정식 통제된 임상 시험을 실시할 만큼 충분히 강력하다고 결론지었습니다. 그러한 시험이 이루어지기 전까지, 이 이야기는 우리가 나이가 들면서도 정신을 맑게 유지하는 방법에 대한 진행 중인 미스터리 속에서 유망한 단서로 남아 있습니다.