Modelling the impact of mass drug administration with ivermectin or moxidectin on human onchocerciasis when there is sub-optimal response of parasites to treatment

기술 요약: 아형 미세사상충 반응(Sub-Optimal Parasite Response)이 존재하는 인간 온코세르카스증에 대한 이버멕틴 또는 묵시덱틴의 대량 약물 투여 영향 모델링

문제 제기
Onchocerca volvulus(온코세르카 볼루부스)에 의해 발생하는 온코세르카스증(강변 실명증)은 현재 이버멕틴을 이용한 대량 약물 투여(MDAi)를 통해 관리되고 있다. 많은 지역에서 효과적이지만, 사하라 이남 아프리카의 퇴치 노력은 높은 커버리지에도 불구하고 공동체 내 지속적인 감염 문제에 직면해 있다. 증거에 따르면, 기생충 집단의 일부는 이버멕틴에 대해 "아형 미세사상순 반응(Sub-Optimal Response, SOR)"을 보이는 것으로 나타나는데, 이는 '양호한 반응(Good-Responding, GR)'을 보이는 벌레와 비교했을 때 성체 암컷 벌레의 생식 능력이 빠르게 회복되고 미세사상충 살충 효능이 감소하는 특징을 가진다. 기존의 온코세르카스 모델(예: ONCHOSIM, EPIONCHO)은 이러한 집단 내 약물 반응의 변이를 포함하지 않았으며, 이는 퇴치 시점 및 지속적 전파 위험에 대한 부정확한 예측을 초래할 수 있다. 또한, 잠재적 대안으로서 묵시덱틴(MDAm)의 도입은 이론적인 SOR 표현형에 대한 효능 평가를 필요로 한다.

방법론
저자들은 두 가지 유전 가능한 O. volvulus 표현형인 GR과 SOR을 명시적으로 포함하도록 EPIONCHO 프레임워크를 변형한 결정론적, 인구 기반 수학적 모델을 개발하였다.

• 모델 구조: 이 시스템은 지연 미분 방정식(delay differential equations)을 사용하여 각 표현형별 숙주당 평균 가임 및 비가임 성체 암컷 벌레, 미세사상충(mf), 그리고 매개체당 감염성 L3 유충의 수를 추적한다.
• 표현형 유전: 모델은 다교적 교미를 가정하며, 반응 표현형의 유전을 모델링하기 위해 현상학적 접근 방식을 사용한다. 모델은 MDA 압력 하에서 숙주 내 SOR 벌레의 비율에 따라 SOR 자손의 비율을 증가시키는 선택 계수를 포함한다.
• 약물 효과:
  • 이버멕틴: 세 가지 효과를 모델링한다: 미세사상충 살충 효과(mf 사망률 증가), 배아 정지 효과(mf 방출의 일시적 억제), 그리고 암컷 생식 능력에 대한 누적 효과(반복 노출 시 생식력을 더욱 억제한다고 가정). 배아 정지 효과는 GR 벌레보다 SOR 벌레에서 더 빠르게 감소하는 것으로 모델링된다.
  • 묵시덱틴: 이버멕틴과 유사한 기전을 가지되, 더 우수한 효능(빠른 발현, 긴 지속 시간)을 가진 것으로 가정하며, SOR 표현형이 이버멕틴과 동일한 기초 빈도로 존재한다는 보수적인 가정을 따른다.
• 보정(Calibration): 모델은 가나의 Asubende 지역에서 수집된 역학 데이터를 맞추기 위해 근사 베이지안 계산(ABC)과 라틴 하이퍼큐브 샘플링을 사용하여 보정되었다. 이 공동체는 19872006년 사이 20년간 연간 MDAi를 실시한 후, 20072024년 사이 18년간 격년 MDAi를 실시하였다. 보정 대상은 치료 전후의 mf 유병률과 관찰된 SOR 벌레 빈도의 증가였다.
• 시나리오: 변수 반응 모델을 GR 전용 모델과 비교하여 다양한 기초 유병률(30%, 50%, 70% mf 유병률), 투여 빈도(연간 vs 격년), 약물 유형(MDAi vs MDAm) 하에서 시뮬레이션을 수행하였다.

주요 기여

1. 역학 모델링에 SOR 통합: 본 연구는 약물 반응의 집단 내 변이를 명시적으로 고려하여 MDA 압력 하에서의 선택 역학을 시뮬레이션할 수 있는 최초의 결정론적 O. volvulus 모델을 제시한다.
2. 누적 효과 검증: 저자들은 암컷 벌레의 생식 능력에 대한 이버멕틴의 누적 효과를 포함하는 것이 Asubende의 역사적 데이터를 정확하게 맞추는 데 필요함을 입デ명하였으며, 이는 반복적인 치료가 벌레의 생식력을 점진적으로 억제한다는 가설을 뒷받침한다.
3. 제거 장벽의 정량화: 모델은 SOR 벌레의 존재가 mf 유병률의 궤적과 치료 중단 임시 운영 기준(pOTTIS)에 도달하는 데 필요한 시간을 어떻게 변화시키는지 정량화한다.
4. MDAi와 MDAm의 비교 분석: 본 연구는 SOR 기생충이 존재하는 상황에서 격년 이버멕틴 대 묵시덱틴의 제거 잠재력을 비교하기 위한 이론적 틀을 제공한다.

결과

• 모델 적합 및 예측: Asubende 시나리오에서 GR 전용 모델은 격년 MDAi가 제거(mf 유병률 < 1.4%)를 이끌 것이라고 예측했다. 반면, SOR을 고려한 변수 반응 모델은 18년간의 격년 치료 후 중앙값 최종 mf 유병률이 4.6%가 될 것이라고 예측하였으며, 이는 지속되는 전파 관찰 결과와 일치한다.
• 선택 역학: MDA 압력 하에서 SOR 벌레의 빈도가 유의하게 증가했다. Asubende 시나리오에서 SOR 벌레의 비율은 20년간의 연간 MDAi 이후 기초 중앙값 0.11에서 0.22로 증가하였고, 18년간의 격년 MDAi 이후에는 0.49까지 상승했다. 과잉 유병 지역에서는 격년 치료가 연간 치료보다 더 높은 비율의 번식하는 SOR 벌레를 선택하는 것으로 나타났다.
• 유병률 및 빈도의 영향:
  • 중등도 유병 공동체(기초 유병률 30–50%)에서는 SOR이 존재하더라도 20년 이내에 제거가 가능할 것으로 예측되었으나, 격년 치료가 연간 치료에 비해 pOTTIS에 도달하는 시간을 유의하게 단축시켰다.
  • 과잉 유병 공동체(기초 유병률 70%)에서는 SOR이 존재할 경우 연간 MDAi 하에서 20년 이내에 제거가 불가능할 것으로 예측되었다. 격년 MDAi를 실시하더라도 변수 반응 모델에서는 제거에 도달하지 못했으나, GR 전용 모델은 제거를 예측했다.
• 묵시덱틴 효능: 시뮬레이션 결과, MDAm은 SOR 벌레가 존재하는 과잉 유병 공동체에서도 20년 이내에 제거(pOTTIS 도달)를 달 Ach 수 있음을 보여주었다. MDAm 역시 SOR 벌레를 선택하지만, 그 선택 압력은 더 낮았으며, 우수한 효능 덕분에 MDAi가 실패한 시나리오에서도 제거를 가능하게 했다.

의의 및 주장
저자들은 본 결과가 높은 커버리지의 격년 MDAi에도 불구하고 이버멕틴에 대한 SOR이 특정 아프리카 공동체에서 지속적인 전파를 초래할 수 있다는 우려를 뒷받침한다고 주장한다. 본 연구는 온코세르카스 제거 실패가 특정 지역에서 SOR 기생충의 선택 및 증폭에 의해 구동될 수 있음을 시사한다.

본 논문은 묵시덱틴이 SOR 문제에 대한 해결책을 제공할 수 있다고 상정하는데, 이는 안전성 및 효능 시험을 통해 분포가 지원된다면 SOR 벌레가 존재하더라도 더 적은 횟수의 치료로 제거가 가능하다는 모델 예측에 근거한다. 그러나 저자들은 SOR의 유전적 기초에 대해서는 겸허한 태도를 유지하며, 본 모델은 단순화를 위해 해당 형질을 이진 표현형으로 취급하였고 실제 유전적 기전은 복잡한 다인자적(multi-locus) 특성을 가질 가능성이 높다고 언급했다. 결론적으로 저자들은 현재의 SOR 식별 프로토콜이 노동 집약적임을 지적하며, 묵시덱틴으로의 전환이나 표적 매개체 제어와 같이 전파가 지속되는 지역에 동적으로 대응할 수 있는 신속한 DNA 기반 테스트와 이러한 모델링의 결합을 권고한다.