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Attenuation of typical sex differences in the time-resolved functional connectivity of the fusiform gyrus in autism

본 연구는 휴지기 fMRI 데이터에 대한 미세 공동 활성화 패턴 분석을 활용하여, 자폐증이 방추상회 하부 영역과 디폴트 모드 네트워크 간의 동적 기능적 연결성 및 공간적 범위에서 나타나는 전형적인 성별 차이의 감쇄와 역전을 특징으로 한다는 점을 밝힘으로써, 사회적 인지에서 신경생물학적 이질성의 핵심 차원으로서 성별의 중요성을 강조한다.

원저자: Dorothea Floris, Luigi Saccaro, Farnaz Delavari, Dawid Strzelczyk, Bruno Hebling Vieira, Camille Elleaume, Charlotte Pretzsch, Christine Ecker, Tobias Banaschewski, Rosemary Holt, Simon Baron-Cohen, T

게시일 2026-07-22

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CC BY 4.0

원저자: Dorothea Floris, Luigi Saccaro, Farnaz Delavari, Dawid Strzelczyk, Bruno Hebling Vieira, Camille Elleaume, Charlotte Pretzsch, Christine Ecker, Tobias Banaschewski, Rosemary Holt, Simon Baron-Cohen, Thomas BOURGERON, Tony Charman, Eva Loth, Declan Murphy, Jan Buitelaar, Christian Beckmann, Dimitri Van De Ville, Nicolas Langer

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

당신의 뇌가 정적인 조각상이 아니라, 북적이고 빠르게 움직이는 고속 기차역이라고 상상해 보세요. 이 역에서는 서로 다른 승객 그룹(뇌 영역)들이 무언가를 완수하기 위해 끊임없이 만나고, 대화를 나누며, 함께 이동합니다. 때로는 '얼굴 역'이 '사회적 계획 역'과 만나 짧은 커피 타임을 갖기도 하고, 어떤 때는 다른 기차를 기다리기도 합니다. 수십 년 동안 과학자들은 전체 장면을 찍은 단 한 장의 흐릿한 사진을 찍고, 그 안에 평균적으로 얼마나 많은 사람이 있는지를 세는 방식으로 이 역이 어떻게 작동하는지 이해하려고 노력해 왔습니다. 이것을 '정적 연결성(static connectivity)'이라고 부릅니다. 하지만 삶은 사진이 아니라 영화입니다. 진짜 마법은 '움직임' 속에 있습니다. 누가 누구와 만나는지, 얼마나 오래 함께 머무는지, 그리고 얼마나 자주 파트너를 바꾸는지 말이죠. 이것이 바로 '동적 연결성(dynamic connectivity)'입니다.

여기에 반전을 더해봅시다: 소년과 소녀는 종종 이 역을 다르게 운영합니다. 일반적인 인구 집단에서는, 소녀들이 소년들이 하는 방식과는 조금 다른, 얼굴 역과 사회적 계획 역 사이의 특정한 빈번한 만남의 루틴을 가질 수 있습니다. 그런데 만약 이 역이 '자폐적'이라면 어떻게 될까요? 평범한 차이가 사라질까요, 아니면 완전히 변해버릴까요? 이것이 바로 연구자들이 던지는 핵심 질문입니다. 만약 우리가 흐릿한 사진만을 본다면, 스케줄이 완전히 바뀌었다는 사실을 놓칠 수도 있습니다. 이 움직이는 부품들을 이해하는 것은 매우 중요합니다. 그래적로 우리 모두를 똑같이 대하는 대신, 각자의 특정 뇌 '기차'가 실제로 어떻게 달리는지에 맞춰 지원을 설계할 수 있기 때문입니다.

논문의 이야기: 뇌의 댄스 플로어

이 연구에서 과학자 팀은 사진을 찍는 것을 멈추고 뇌의 댄스 플로어를 촬영하기로 했습니다. 그들은 방추상회(fusiform gyrus)(이를 '얼굴 허브'라고 부릅시다)라는 매우 중요하고 특수한 뇌 부위에 집중했습니다. 이곳은 당신이 얼굴을 볼 때 불이 들어오는 곳입니다. 하지만 얼굴 허브는 단순히 하나의 큰 방이 아닙니다. 그것은 마치 여러 구역이 있는 긴 복도와 같습니다. 복도의 뒷부분은 기본적인 모양과 색상을 처리하고, 앞부분은 복잡한 사회적 의미를 처리합니다.

연구진은 514명(6세에서 30세 사이)의 뇌 스캔 데이터를 살펴보았습니다. 이 그룹에는 286명의 자폐인(남아 208명, 여아 78명)과 228명의 비자폐인(남아 146명, 여아 82명)이 포함되었습니다. 그들은 단순히 "얼굴 허브가 얼마나 연결되어 있는가?"라고 묻는 대신, **미세 공동 활성화 패턴(μCAPs)**이라는 영리하고 새로운 기술을 사용했습니다. 이것은 단순히 머릿수를 세는 것이 아니라, 얼굴 허브의 특정 구역이 찰나의 순간에 뇌의 다른 어느 부분과 춤을 추고 있는지 정확히 식별하는 고성능 보안 카메라와 같습니다. 그들은 이 작은 구역들이 시간이 지남에 따라 어떻게 파트너를 바꾸는지 관찰했습니다.

그들이 발견한 것: 거대한 스케줄 교체

연구팀은 얼굴 허브가 뇌의 여섯 가지 다른 거대 네트워크와 연결되며 여섯 가지의 서로 다른 '댄스 루틴'(또는 상태)을 수행한다는 것을 발견했습니다. 어떤 루틴은 모양을 보기 위한 것이고, 어떤 것은 주의를 기울이기 위한 것이며, 두 가지는 뇌의 '디폴트 모드 네트워크(DMN)'—즉, 뇌의 '공상' 또는 '사회적 사고' 모드—를 위한 것입니다.

여기서 이야기는 흥미로워집니다. 비자폐인에게는 성별에 따른 명확한 차이가 있습니다:

비자폐 소녀들은 (얼굴 허브의 앞부분과 DMN을 연결하는) '사회적 사고' 댄스 루틴에 훨씬 더 자주 뛰어듭니다.
일단 뛰어들면, 그들은 더 오래 머물며 그 파트너와 계속 춤을 출 가능성이 높습니다.
비자폐 소년들은 이 춤을 출 때 종종 더 넓고 분산된 영역을 활용하는 등 약간 다른 패턴을 보입니다.

하지만 자폐인의 경우, 대본이 뒤집혔습니다.
연구는 이 특정 사회적 춤에 대해 남녀 간의 통상적인 차이가 사라졌거나(또는 '감쇄되었거나) 한다는 것을 발견했습니다.

자폐 소년과 자폐 소녀는 이 '사회적 사고' 루틴을 같은 빈도로, 그리고 같은 시간 동안 췄습니다. 비자폐 세계에서 존재했던 특별한 '소녀 루틴'이 사라진 것입니다.
더욱 놀라운 것은, 공간적 패턴(춤추는 영역의 크기)이 역전되었다는 점입니다. 비자폐인에게는 소년들이 이 루틴에서 더 넓은 댄스 플로어를 가졌던 반면, 자폐인에게는 자폐 소녀가 더 넓은 댄스 플로어를 가졌고, 자폐 소년은 더 작은 플로어를 가졌습니다.

이것이 의미하는 바

이 논문은 자폐증이 단순히 일반적인 방식으로 뇌가 "다르다"는 것이 아니라, 얼굴 허브가 사회적 정보 네트워크와 대화하는 방식에 있어 기존의 성별 차이를 구체적으로 매끄럽게 만드는(smoothing out) 것처럼 보인다고 제안합니다.

저자들은 이것이 사회적 정보를 조직하는 방식이 성별과 깊이 연관되어 있으며, 자폐증이 이러한 성별 특이적 패턴의 발달을 변화시킬 수 있음을 시사한다고 신중하게 언급했습니다. 그들은 왜 이런 일이 일어나는지 증명하지 않았으며(호르몬 때문인지, 유전자 때문인지), 연령에 따라 변하는지도 테스트하지 않았습니다(단 한 번의 스냅샷만 찍었기 때문입니다). 그러나 그들은 이러한 동적 패턴이 사람들이 자신의 사회적 기술을 어떻게 느끼는지와 연결되어 있다는 것을 발견했으며, 이는 '댄스 스케줄'이 중요하다는 점을 암시합니다.

요약하자면, 전형적인 뇌가 소년과 소녀가 각자 좋아하는 노래가 조금씩 다른 댄스 플로어라면, 자폐 뇌는 모두가 같은 비트에 맞춰 춤을 추지만 반전이 있는 버전처럼 보입니다. 즉, 소녀들이 이제는 비자폐 세계에서 일어나는 일과는 정반대로, 소년들보다 더 많은 공간을 차지하며 춤을 추고 있는 것입니다. 이 발견은 우리가 자폐를 이해하기 위해서는 뇌의 사진이 아니라 영화를 보아야 하며, 같은 조건 내에서도 소년과 소녀가 서로 다른 리듬에 맞춰 춤을 출 수 있다는 점을 기억해야 함을 알려줍니다.

기술 요약: 자폐증에서의 방추상회(Fusiform Gyrus) 시계열 기능적 연결성의 전형적인 성차 감쇄

문제 제기
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 증상 발현 및 발달 궤적에 있어 상당한 이질성, 특히 성별 차이를 특징으로 하는 사회적 의사소통의 어려움을 수반한다. 사회적 기능은 변화하는 맥락에 지속적으로 적응해야 하는 본질적으로 역동적인 과정이지만, 대다수의 신경 영상 문헌은 정적이고 시간 평균적인 기능적 연결성(FC) 접근 방식에 의존하고 있다. 이러한 정적 방법론은 시간에 따라 변하는 네트워크 상호작용을 가릴 수 있으며, 이는 사회적 인지를 뒷받는 역동적인 신경 과정에 대한 이해를 제한할 가능성이 있다. 또한, 얼굴 및 사회적 지각의 핵심 허브인 방추상회(FFG)는 공간적으로 이질적인 구조임에도 불구하고, 많은 연결성 연구에서 균질한 시드(seed)로 취급되는 경우가 많다. 선행 연구들은 자폐증에서 대규모 네트워크(예: 디폴트 모드 네트워크, DMN) 및 얼굴 처리 영역에서의 성별 관련 차이를 확인한 바 있으나, 이러한 차이가 어떻게 기능적으로 구별되는 FFG 하위 영역 내에서 나타나며 시간이 지남에 따라 어떻게 진화하는지는 명확히 밝혀지지 않았다. 구체적으로, 자폐증 내의 특화된 사회적 지각 영역 내에서 역동적인 네트워크 특성이 성별에 따라 다르게 나타나는지 여부는 아직 확립되지 않았다.

방법론
본 연구는 EU-AIMS LEAP 데이터셋을 활용하여 6~30세 사이의 참가자 514명(자폐인 286명[남성 208명, 여성 78명], 비자폐인 228명[남성 146명, 여성 82명])의 휴지기 기능적 자기공명영상(rs-fMRI) 데이터를 사용하였다. 모든 참가자는 ADI-R 및 ADOS를 통해 확인된 임상 진단을 받았으며, IQ > 50 및 안정적인 약물 복용 상태를 유지하였다.

내재적이고 시간에 따라 변하는 네트워크 조직을 포착하기 위해, 저자들은 미세 공동 활성화 패턴(μCAPs) 분석을 채택하였다. 기존의 CAPs나 슬라이딩 윈도우 방식과 달리, μCAPs는 식별된 각 뇌 상태에 대해 시드를 반복적으로 정교화함으로써 시드 영역 내의 공간적 이질성을 구분할 수 있게 한다.

시드 정의: 양측 방추상회(FFG)는 Harvard-Oxford 아틀라스를 사용하여 정의되었다.
클러스터링: K-평균 클러스터링을 적용하여 특정 FFG 하위 영역과 연결된 반복적인 전뇌 공동 활성화 패턴(μCAPs)을 식별하였다. 최적의 클러스터 수( $k=6$ )는 교차 검증을 통해 결정되었다.
기능적 주석 달기: 식별된 μCAPs를 17개의 표준 대규모 네트워크(Yeo et al.)에 매핑하고, 이를 VIS 아틀라스와 중첩하여 후방-전방 축을 따른 FFG 하위 영역의 특성을 규명하였다.
커넥토픽 매핑(Connectopic Mapping): 공간적 조직을 검증하기 위해 커넥토픽 매핑을 사용하여 FFG의 내재적 기능 경사(functional gradient)를 특성화하고, μCAPs를 저차원 시각 영역에서 고차원 연합 영역에 이르는 연속적인 축에 배치하였다.
시간적 및 공간적 지표: μCAP 발생 빈도, 체류 시간(dwell time), 전이 확률 및 공간적 범위(뇌 부피로 정규화된 복셀 수)를 정량화하였다.
통계 분석: 선형 혼합 효과 모델과 일반 최소제곱(OLS) 회귀를 사용하여 연령, 평균 프레임 단위 움직임(motion), 사이트(site)를 통제한 상태에서 성별-진단 상호작용을 테스트하였다. 민감도 분석은 움직임이 균형 잡힌 하위 표본과 전체 지능 지수(Full-Scale IQ)를 공변량으로 포함하여 수행되었다.

주요 기여

역동적 하위 영역 분석: 본 연구는 μCAPs를 적용하여 정적인 전체 시드 FC를 넘어, FFG의 뚜xt한 하위 영역이 대규모 네트워크와 어떻게 역동적으로 결합하는지를 밝혀냄으로써 정적 분석의 한계를 극복하였다.
자폐증의 시간적 역동성: 자폐증을 단순히 평균 연결 강도의 차이가 아니라, 네트워크 참여의 시간적 역동성(빈도, 체류 시간, 전이)의 변화로 규명하였다.
생물학적 변수로서의 성별: 본 연구는 성별-진단 상호작용을 명시적으로 테스트함으로써, 성별이 자폐증의 역동적 네트워크 조직을 통해 표현되는 신경생물학적으로 유의미한 이질성의 차원임을 입으로 증명하였다.

결과

6개의 뚜렷한 μCAPs: 6개의 μCAPs가 식별되었으며, 이는 각각 뚜렷한 대규모 네트워크(시각 중심, 복측 주의, DMN-C, 시각 주변, 배측 주의, DMN-B)에 매핑되었다. 이 네트워크들은 후방(시각 네트워크 연결)에서 전방(DMN 연결)으로 이어지는 FFG의 기능적 경사에 따른 특정 하위 영역에 대응하였다.
성별 차이의 감쇄: 전방 FFG 영역을 포함하는 **DMN-C 관련 μCAP(μCAP3)**에서 유의미한 성별-진가 상호작용이 발견되었다.
- 비자폐인: 여성은 남성에 비해 유의미하게 높은 발생 빈도, 긴 체류 시간, 그리고 독특한 전이 역동성(해당 상태에 진입하고 지속될 확률이 높음)을 보였다.
- 자폐인: 성별에 따른 유의미한 차이가 관찰되지 않았으며, 자폐인 남성과 여성은 유사한 빈도와 지속 시간으로 해당 네트워크에 참여하였다.
공간적 범위의 역전: 비자폐 남성은 비자폐 여성보다 μCAP3의 공간적 범위가 더 넓었으나, 자폐증에서는 이 패턴이 역전되어 자폐인 여성이 자폐인 남성보다 더 큰 공간적 범위를 나타냈다.
복측 주의 경사: 복측 주의 관련 μCAP2의 경우, 비자폐 여성은 낮은 경사 빈(후방 FFG)에 풍부하게 분포된 반면 남성은 높은 빈에 풍부하게 분포되었다. 자폐증에서는 이러한 성별 의존적 지형적 분리가 감쇄되어, 양 성별 모두에서 더 확산된 분포를 보였다.
임상적 상관관계: 자폐인에서 μCAP3 발생 빈도와 사회적 기능(ADI-social) 사이에 명목상 유의미한 상호작용이 관찰되었으나, FDR 보정을 통과하지는 못했다. ADOS 사회성 점수나 '마음 읽기(Reading the Mind in the Eyes)' 테스트와는 유의미한 연관성이 발견되지 않았다.

의의 및 주장
본 논문은 자폐증이 FFG-DMN 회로의 기능적 구성 및 공간적 범위에서 전형적인 성별 차이의 감쇄 및 역전과 관련이 있다고 주장한다. 연구 결과는 사회-인지 기능의 신경학적 징후가 성별 특이적이며 역동적임을 시사한다. 구체적으로:

DMN 참여(빈도 및 지속 시간)에서의 전형적인 여성 우위가 자폐증에서 상실되었는데, 이는 고차원 사회-인지 네트워크를 동원하는 데 있어 성별 차별화가 감소했음을 시사한다.
공간적 범위 패턴의 역전(비자폐 시 여성 > 남성 vs 자폐 시 여성 > 남성)은 자폐증에서 FFG-DMN 결합을 지원하는 공간적 구조의 재조직화를 나타낸다.
이러한 결과는 자폐증의 성별 차이가 단순히 "남성형" 프로파일로의 이동이 아니라, 복잡한 역동적 네트워크 상태의 재조직을 포함한다는 것을 강조한다.
저자들은 성별을 층화 요인으로 고려하는 것이 자폐증의 신경학적 이질성을 이해하고 표적 치료를 개발하는 데 필수적이라고 결론지으며, 역동적 네트워크 특성이 서로 다른 사회-인지적 참여의 하위 그룹을 구분하는 표지가 될 수 있음을 강조한다. 본 연구는 휴지기 데이터를 기반으로 하고 있으며, 발달 궤적을 추적하기 위한 향로적인 종단 연구가 필요함을 명시한다.

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