Efficacy and Safety of Azathioprine in Ulcerative Colitis with 5-aminosalicylic acid Intolerance: A Single-Center Retrospective Cohort Study

기술 요약: 5-ASA 불내성을 동반한 궤양성 대장염에서 아자티오프린의 효능 및 안전성

문제 제기
궤양성 대장염(UC)은 재발을 방지하고 내시경적 치유를 유지하기 위해 장기적인 유지 요법이 필요하다. 경구용 5-아미노살리실산(5-ASA)은 표준 1차 치료법이지만, 약 20%의 환자들이 악화되는 설사, 발열 또는 장기 독성(예: 간질성 신염, 췌장염)과 같은 이상 반응으로 특징지어지는 불내성을 보인다. 이러한 불내성은 종종 5-ASA의 중단을 필요로 하며, 이에 따라 대체 유지 전략으로의 전환을 강요한다. 아자티오프린은 궤양성 대장염 유지 요법에 확립된 면역조절제이지만, 5-ASA 불내성을 가진 환자에서의 구체적인 효능 및 안전성 프로파일은 여전히 불분명하다. 5-ASA 불내성이 아자티오프린 치료 시 더 낮은 결과 도출률이나 높은 중단율을 유발하는지에 관한 직접적인 비교 데이터가 부족한 실정이다.

방법론
저자들은 2014년 4월부터 2023년 12월 사이에 도쿄 의과 대학 병원에서 진단받은 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 단일 센터 후향적 코호트 연구를 수행하였다.

• 코호트: 아자티오프린을 유지 요법으로 투여받는 66명의 환자를 포함하였다. 이들은 5-ASA 불내성 환자 15명과 5-ASA 내성 환자 51명의 두 그룹으로 층화되었다.
• 정의: 5-ASA 불내성은 재도전(rechallenge)을 방해하는 이상 반응이 발생하여 재도전을 방지한 경우, 또는 재도전을 불가능하게 하는 심각한 초기 사건이 발생한 경우로 정의하였다. 재발은 프레드니솔론(≥20 mg/day) 투여 또는 상급 요법의 시작으로 정의하였다. 이상 반응은 아자티오프린 투여로 인해 발생하여 중단 시 호전되는 증상 또는 검사 수치의 이상으로 정의하였다.
• 평가 지표:
  • 주요 지표: 아자티오프린 지속율 (재발 또는 이상 반응으로 인한 중단까지의 시간).
  • 이차 지표: 중단 위험 요인, 아자티오프린 관련 이상 반응의 위험 요인, 이상 반응 관련 중단을 제외한 지속율, 그리고 투여 시작 최소 1년 후의 내시경적 결과 (Mayo 내시경 점수[MES] 0–1 및 MES 0).
• 통계 분석: 그룹 간 비교를 위해 범주형 변수에는 카이제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을, 연속형 변수에는 Mann–Whitney U 검정을 사용하였다. 생존 분석(Kaplan–Meier 및 log-rank test)을 통해 지속율을 평가하였다. 단변량 Cox 비례 위험 모델 및 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 위험 요인을 평가하였다. 5-ASA 불내성 그룹의 제한된 표본 크기로 인해 다변량 분석은 수행되지 않았다.

주요 결과

• 기초 특성: 5-ASA 불내성 그룹은 진단 후 아자티오프린을 유의하게 더 빨리 시작하였으며(중앙값 69일), 5-ASA 내성 그룹(중앙값 1,513일)에 비해 낮은 중앙값 시작 용량(50 mg/day vs. 50–100 mg/day)을 받았다. 성별, 질병 범위, 급성 중증 궤양성 대장염 병력과 관련하여 다른 유의미한 기초 차이는 관찰되지 않았다.
• 아자티오프린 지속: 중앙 추적 관찰 기간(불내성 그룹 805일, 내성 그룹 431일) 동안 41명의 환자가 아자티오프린을 중단하였다 (25명은 재발로 인해, 16명은 이상 반응으로 인해).
  • 1년 및 3년 누적 지속율은 불내성 그룹의 경우 각각 60.0%와 52.5%였고, 내성 그룹의 경우 52.6%와 46.3%였다.
  • 두 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다 (log-rank p = 0.404).
  • 5-ASA 불내성은 중단 위험 증가와 관련이 없었다 (위험비[HR] 0.71; 95% CI 0.31–1.61; p = 0.407).
• 이상 반응: 이상 반응은 16명의 환자에서 중단을 초래하였으며, 가장 흔한 사례는 간 기능 장애, 메스꺼움, 골수 억제였다. 5-ASA 불내성은 아자티오프린 관련 이상 반응 발생과 유의미한 연관성이 없었다 (오즈비[OR] 1.82; 95% CI 0.51–6.44; p = 0.354). 흥미롭게도, 낮은 아자티오프린 용량이 이상 반응과 유의미한 연관이 있었으나 (OR 0.943; p = 0.025), 저자들은 이것이 중단 전 용량 감량에 의한 역인과 관계를 반영할 수 있다고 언급하였다.
• 내시경적 결과: 추적 관찰 데이터가 있는 환자들 중에서, 5-ASA 불내성은 MES 0–1 달성(p = 0.279) 또는 MES 0 달성(p = 0.803)과 관련이 없었다. 이 코호트에서 내시경적 관해를 유의미하게 예측하는 기초 요인은 없었다.

핵심 기여
본 연구는 5-ASA 불내성을 가진 궤양성 대장염 환자와 그렇지 않은 환자 사이의 아자티오프린 결과를 직접 비교한 첫 번째 연구이다. 이는 5-ASA 불내성이 아자티오프린 실패, 이상 반응 또는 불량한 내시경적 치유의 예측 인자로 작용하지 않음을 입증한다. 이 데이터는 환자의 불내성 이력을 고려할 때 저하된 안전성이나 효능 프로파일을 예상하지 않고, 불내성 환자에게서 5-ASA를 아자티오프린으로 전환하는 것을 지지한다.

의의 및 주장
저자들은 아자티오프린이 5-ASA 불내성을 동반한 환자와 그렇지 않은 환자 모두에서 대등한 장기 치료 지속, 안전성 및 내시경적 결과를 나타낸다고 결론짓는다. 따라서 본 연구는 5-ASA를 견디지 못하는 궤양성 대장염 환자에게 아자티오프린이 실행 가능하고 효과적인 유지 치료 옵션임을 시사한다. 저자들은 두 약물 클래스의 이상 반응 기전이 서로 다른 것(과민 반응 vs. 대사/약물유전학적 요인)으로 보이므로, 5-ASA 불내성 이력이 아자티오프린 사용을 배제해서는 안 된다고 강조한다.

저자들은 후향적 단일 센터 설계, 불내성 그룹의 작은 표본 크기(통계적 검정력 및 다변량 분석의 한계), 티오퓨린 대사체 및 NUDT15 유전자형 데이터의 부재, 비표준화된 내시경 추적 관찰 등의 한계를 인정하며 신중한 어조를 유지하였다. 저자들은 이러한 결과를 확인하기 위해 더 큰 규모의 다기관 연구가 필요하다고 밝혔다.