Comparative analysis of coding and intergenic region pangenomes in Klebsiella pneumoniae

박테리아 설계도에 숨겨진 지시 사항

당신이 고도의 기술을 갖춘 로봇이나 비디오 게임 캐릭터처럼 복잡한 기계가 어떻게 작동하는지 이해하려고 노력하고 있다고 상상해 보십시오. 보통 과학자들이 이것들을 구동하는 '코드'를 살펴볼 때, 그들은 로봇에게 걷거나, 말하거나, 레이저를 쏘라고 명령하는 주요 프로그램, 즉 '유전자(genes)'에 집중합니다. 박테리아의 세계에서 이 주요 프로그램들은 단백질을 만드는 지침서입니다. 단백질은 세포 내부에서 항생제와 싸우거나 박테리아가 표면에 달라붙는 것을 돕는 것과 같이 힘든 일을 수행하는 아주 작은 일꾼들입니다.

하지만 종종 무시되는 또 다른 코드 층이 존재합니다. 주요 프로그램 사이에는 메모, 포스트잇, 그리고 "방해 금지" 표지판으로 채워진 빈 공간들이 있습니다. 생물학에서 이 빈 공간들은 **유전자 간 영역(intergenic regions, IGRs)**이라고 불립니다. 이것들을 교과서의 여백에 적힌 메모라고 생각하면 됩니다. 저자가 어느 장을 읽어야 할지, 단어를 어떻게 발음해야 할지, 혹은 불이 꺼지면 무엇을 해야 할지에 대해 적어 놓은 메모 말입니다. 이것들은 본문 이야기는 아니지만, 이야기가 어떻게 전달될지를 제어합니다. 오랫동안 과학자들은 박테리아가 어떻게 진화하고 적응하는지 알아내기 위해 주로 본문 이야기(유전자)만을 살펴보았습니다. 하지만 만약 이 여백의 낙서들이 이 작은 침입자들이 전략을 바꾸는 비결을 담고 있다면 어떨까요? 그것이 바로 이 연구팀이 해결하기로 결심한 핵심 질문입니다.

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연구: 박테리아라는 책의 여백을 읽다

이 연구에서 얀 코차노프스키 대학교(Jan Kochanowski University)의 연구팀은 여백을 무시하는 것을 그만두기로 했습니다. 그들은 병원에서 심각한 감염을 일으키는 은밀한 세균인 **클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)**의 완전한 유전적 설계도 451개를 모아 거대한 라이브러리를 구축했습니다. 이전 연구들이 주로 '유전자'(주요 프로그램)를 살펴보았던 반면, 이 팀은 '유전자 간 영역'(여백)에서 어떤 일이 일어나고 있는지, 그리고 이 두 부분이 어떻게 함께 작용하여 박테리아의 진화를 형성하는지 확인하고자 했습니다.

전체적인 그림: 펼쳐진 책
먼저, 그들은 이 박테리아들이 얼마나 유사한지 보기 위해 전체 컬렉션을 살펴보았습니다. 그들은 이 박테리아들이 모두 같은 가족의 일원이지만, 똑같은 쌍둥자는 아니라는 것을 발견했습니다. 그들은 박테리아를 다섯 개의 주요 '씨족(clans)' 또는 계통으로 분류했습니다. 임의의 두 박테리아 사이에 공유된 DNA 양을 측정했을 때, 그들은 매우 높은 유사성(98.70%에서 100% 사이)을 발견했는데, 이는 이들이 가까운 친척 관계임을 의미합니다.

그러나 각 박테리아가 가진 특정 '프로그램'(유전자)을 세기 시작했을 때, 그들은 매혹적인 사실을 발견했습니다. 박테리아는 거의 모든 개체가 공통으로 가진 약 3,561개의 '핵심(core)' 유전 세트를 가지고 있습니다. 이것들은 생존을 위한 필수 도구들입니다. 하지만 나머지 게놈은 어떤 박테리아는 가지고 있고 다른 박테리아는 가지고 있지 않은 '추가' 유전들의 거대한 혼합물입니다. 실제로 모든 박테리아에서 발견된 총 18,215개의 서로 다른 유전자 그룹 중 대다수(12,471개 그룹)는 '클라우드(cloud)' 유전자, 즉 드물게 나타나며 몇몇 균주에서만 발견되는 유전자였습니다. 이는 박테리아가 '오픈 팬게놈(open pangenome)'을 가지고 있음을 알려줍니다. 이는 그들이 서로 새로운 도구와 기술을 끊임없이 교환하고 있으며, 더 많은 균주를 발견할수록 전체 유전자 라이브러리가 점점 더 커진다는 것을 뜻하는 멋진 표현입니다.

여백에서의 놀라움
여기서 이야기는 정말 흥-미로워집니다. 연구진은 '여백'(유전자 간 영역)에 대해서도 동일한 분석을 수행했습니다. 그들은 이 비부호화 영역들 또한 '오픈 팬게놈'을 가지고 있지만, 유전자보다 훨씬 더 무질서하다는 것을 발견했습니다.

• 더 많은 다양성: 유전자가 모두가 공유하는 견고한 '핵심' 지침 블록을 가지고 있는 반면, 여백은 훨씬 더 작은 공유 블록과 훨씬 더 큰 '부수적(accessory)' 섹션을 가지고 있었습니다.
• "교체된" 페이지들: 그들은 751개의 '교체된 IGR(switched IGRs)' 사례를 발견했습니다. 두 집이 똑같은 주방과 침실(유전자)을 가지고 있지만, 방 사이의 복도는 집마다 완전히 다르게 꾸며져 있다고 상상해 보십시오. 때때로 한 집의 복도에는 빨간 카펫과 그림이 걸려 있는 반면, 이웃집의 똑같은 위치에는 파란 카펫과 거울이 있을 수 있습니다. 이러한 '교체된' 영역들은 박테리아가 주요 방(유전자)을 바꾸지 않고도 여백의 지침을 완전히 새로 쓸 수 있음을 보여주었습니다.
• 다양성: 그들이 유전자와 여백을 기준으로 박테리아가 얼마나 유사한지 비교했을 때, 여백이 유전자보다 약간 더 차이가 났습니다. '유전자 유사도' 점수는 0.796이었던 반면, '여백 유사도' 점수는 0.778이었습니다. 이는 박테리아의 본체는 대체로 일정하게 유지되지만, 여백은 더 빠르고 빈번하게 변화한다는 것을 시사합니다.

이것이 중요한 이유
연구팀은 여백을 보는 것이 박테리아가 어떻게 연관되어 있는지에 대해 약간 다르지만 매우 유용한 그림을 제공한다는 것을 발견했습니다. 유전자만을 본다면 미묘한 차이점을 놓칠 수 있습니다. 하지만 여백을 볼 때, 당신은 박테리아의 가계도에 대한 더 날카롭고 상세한 뷰를 얻을 수 있습니다.

이 연구는 '여백의 낙서'가 단순히 무작위적인 소음이 아니라고 제안합니다. 그것들은 다양성의 주요 원천입니다. 박테리아는 아마도 완전히 새로운 단백질을 만들 필요 없이, 환경에 적응하거나 약물에 저항하기 위해 유전자를 켜고 끄는 방식을 미세하게 조정하기 위해 이러한 비부호화 영역을 끊임없이 실험하고 있는 것으로 보입니다.

결론
이 논문은 박테리아가 어떻게 하룻밤 사이에 초강력 내성을 갖게 되는지에 대한 미스터리를 풀었다고 주장하는 것이 아닙니다. 대신, 클레브시엘라 뉴모니에가 어떻게 진화하는지 진정으로 이해하려면 우리는 주요 프로그램만을 봐서는 안 된다는 것을 시사합니다. 우리는 여백도 읽어야 합니다. 연구진은 이러한 비부호화 영역이 변이와 '교체된' 서열들로 가득 찬 활동의 중심지이며, 박테리아 진화의 이야기에 완전히 새로운 층위의 복잡성을 더한다는 것을 발견했습니다. 이러한 숨겨진 지침들을 연구에 포함함으로써, 우리는 이 작고 적응력이 뛰어난 유기체들이 어떻게 생존하고 번성하는지에 대해 훨씬 더 명확하고 완전한 그림을 얻을 수 있습니다.