Integrated Computational Design and Molecular Dynamics Evaluation of Novel siRNAs Targeting the Hemagglutinin Gene of Measles Virus

보이지 않는 락픽과 바이럴 키(Viral Key)

당신의 몸을 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 그 도시 안에서 세포는 건물과 같습니다. 때때로 바이러스와 같은 아주 작은 침입자들이 이 건물에 침입하려고 시도합니다. 이를 위해 그들은 세포의 문을 열 수 있는 표면의 특수한 '열쇠'를 사용합니다. 일단 내부로 들어오면, 그들은 건물의 기계를 하이재킹하여 자신들의 복사본을 만들어내며 혼란을 일으킵니다. 가장 악명 높은 침입자 중 하나는 홍역(Measles) 바이러스입니다. 비록 우리는 이를 막기 위한 보안 요원 역할을 하는 백신을 가지고 있지만, 보안 요원이 없거나 도시가 너무 붐빌 때 여전히 유행이 발생하곤 합니다. 현재로서는 누군가 홍역에 걸렸을 때, 의사들이 바이러스를 직접 죽이는 약을 줄 수는 없습니다. 그저 몸이 바이러스와 싸우는 동안 환자가 상태를 호복할 수 있도록 돕는 것뿐입니다. 과학자들은 바이러스가 세포 안으로 들어오기도 전에 차단할 수 있는 새로운 종류의 '락픽(lockpick, 자물쇠 따개)'을 찾아 헤매고 있습니다.

여기서 RNA 간섭(RNAi)이라는 강력한 도구가 등장합니다. RNAi를 유전적 지시 사항에 대한 매우 정밀한 '취소 버튼'이라고 생각하세요. 우리 세포 안에는 무언가를 만들기 위해 설계도(mRNA)를 읽는 아주 작은 기계들이 있습니다. 만약 바이러스의 설계도와 완벽하게 일치하는 아주 작고 맞춤 제작된 쪽지(small interfering RNA, 또는 siRNA라고 불림)를 그 기계 속에 몰래 집어넣을 수 있다면, 기계는 바이러스를 만드는 대신 그 설계도를 갈갈이 찢어버릴 것입니다. 과제는 오직 바이러스만을 표적으로 삼으면서도 당신의 건강한 세포를 위한 지시 사항을 실수로 삭제하지 않도록 완벽한 쪽지를 설계하는 것입니다. 이 논문은 이러한 쪽지들을 설계하고 테스트하여 이들이 홍역 바이러스를 추적하여 막아낼 수 있는지 확인하기 위해 초고속 컴퓨터를 사용하는 것에 관한 내용입니다.

완벽한 바이러스 저지제를 찾기 위한 디지털 탐정 놀이

이 연구에서 방글라데시 자항기르나 대학교(Jahangirnagar University)의 연구팀은 고도의 집중력을 요하는 디지털 탐정 게임을 하기로 했습니다. 그들은 홍역 바이러스의 특정 부분인 헤마글루티닌(H) 유전자를 표적으로 하는 완벽한 siRNA '쪽지'를 찾고자 했습니다. H 유전자를 바이러스의 열쇠—즉, 세포에 달라붙게 만드는 부분—를 만드는 지침서라고 생각하면 됩니다. 만약 그들이 이 지침서를 파괴할 수 있다면, 바이러스는 열쇠를 만들 수 없고, 결과적으로 세포 안으로 들어올 수도 없습니다.

먼저, 연구팀은 전 세계의 서로 다른 96가지 버전의 홍역 바이러스를 살펴보았습니다. 그들은 자신들의 쪽지가 단 하나가 아니라 '모든' 변종에 작동하기를 원했습니다. 이 96개 변종의 유전 코드를 나란히 정렬해 본 결과, 그들은 안심할 수 있는 것을 발견했습니다. 바이러스의 '열쇠' 지침이 모든 변종에서 거의 동일했다는 점입니다. 이는 그들이 전체 바이러스 가족을 잠재적으로 막기 위해 단 한 세트의 쪽지만을 설계해도 된다는 것을 의미했습니다.

다음으로, 그들은 컴퓨터 프로그램을 사용하여 11개의 후보 쪽지를 생성했습니다. 하지만 주의해야 할 점이 있었습니다. 그들은 쪽지가 인간 자신의 지시 사항을 실수로 망가뜨리지 않기를 원했습니다. 그들은 각 쪽지가 인간 유전자와 충분한 차이를 두어 문제를 일으키지 않는지 확인하는 엄격한 필터를 실행했습니다. 이 과정을 통해 11개의 유망한 후보가 압축되었습니다.

그다음은 '열역학적' 테스트 단계였습니다. 두 개의 자석을 붙이려고 시도한다고 상상해 보세요. 만약 너무 약하면 떨어져 버리고, 너무 강하면 엉뚱한 곳에 붙어버릴 수 있습니다. 연구진은 자신들의 쪽지가 바이러스의 지시 사항에 얼마나 잘 달라붙을지 계산했습니다. 그들은 11개의 쪽지 중 10개가 완벽하다는 것을 발견했습니다. 즉, 바이러스를 붙잡기에 적절한 '끈적임'을 가지고 있었지만, 너무 강해서 혼동을 일으킬 정도는 아니었습니다. S6라고 불리는 한 쪽지는 약간 너무 약해서 잘 붙지 않았기에, 그들은 이를 제외했습니다.

이제 진짜 마법이 일어났습니다. 연구진은 이 쪽지들이 실제로 세포 내부에서 조각을 수행하는 '기계' 안에 들어갈 수 있는지 확인해야 했습니다. 이 기계는 인간 아르고노트-2(h-Ago2)라고 불립니다. 이것은 분자 가위와 같습니다. 팀은 컴퓨터를 사용하여 10개의 쪽지를 가위 안에 도킹(docking)시키는 과정을 시뮬레이션하여 어떤 것이 가장 잘 맞는지 확인했습니다. 그들은 세 개의 쪽지—S3, S4, S7—가 완벽하게 딱 들어맞는다는 것을 발견했습니다. 이들은 다른 쪽지들보다 가위의 활성 부위(PIWI 도메인이라 불림)에 더 잘 맞았으며, -367.22, -349.03, -383.07 kcal/mol이라는 매우 강력한 결합 점수를 보였습니다.

하지만 한 번 들어가는 것만으로는 부족합니다. 쪽지는 바이러스가 파괴되는 동안 그 자리에 머물러 있어야 합니다. 이를 확인하기 위해 팀은 100나노초(nanosecond) 분자 역학 시뮬레이션을 실행했습니다. 이것을 고속 영화라고 생각하세요. 그들은 쪽지와 가위가 시간이 지남에 따라 함께 흔들리고, 떨리고, 춤추는 모습을 관찰했습니다. 그들은 구조가 얼마나 흔들리는지(RMSD)와 얼마나 단단하게 결합되어 있는지를 측정했습니다. 결과는 고무적이었습니다. 세 후보(S3, S4, S7) 모두 안정적이었으며 분리되지 않았습니다. S3 쪽지가 가장 안정적이었으며 가장 적게 흔들렸고, S4와 S7 또한 훌륭하게 자리를 지켰습니다. 그들은 또한 쪽지가 가위와 얼마나 많은 '악수'(수소 결합)를 나누는지도 확인했습니다. S7이 가장 많은 악수를 나누었는데, 이는 매우 강력한 움켜앎을 시사합니다.

이것이 의미하는 바 (그리고 의미하지 않는 것)

이 논문은 이 세 가지 후보—S3, S4, S7—가 적어도 컴퓨터 시뮬레이션의 세계에서는 홍역 바이러스를 막기 위한 탁월한 선택임을 시사합니다. 그들은 적절한 모양과 적절한 끈적임을 갖추고 있으며, 세포의 절단 기계와 만났을 때 안정적으로 유지됩니다. 연구진은 이들이 11개의 목록 중에서 가장 유력한 경쟁자라고 확신하고 있습니다.

하지만, 이 모든 과정이 컴퓨터 내부에서 일어나고 있다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 저자들은 이 쪽지들을 실제 배양 접시나 살아있는 동물에서 아직 테스트하지 않았음을 매우 명확히 밝히고 있습니다. 그들은 이 쪽지들이 실제로 인간의 홍역 감염을 막을 수 있다는 것을 증명하지 못했습니다. 이 연구는 '전임상 프레임워크(preclinical framework)'이며, 이는 "우리는 숙제를 마쳤고 가장 좋은 후보들을 찾아냈습니다. 이제 실제 실험을 할 차례입니다"라는 말을 멋지게 표현한 것입니다.

따라서, 이것이 오늘날의 홍역 치료제는 아니지만, 과학자들이 따라갈 수 있는 매우 유망한 지도가 되어줍니다. 이 지도는 실험실에서 다음에 테스트해야 할 세 가지 쪽지를 정확히 알려줍니다. 만약 미래의 테스트가 성공한다면, 우리는 언젠가 백신을 사용할 수 없거나 바이러스가 숨으려 할 때 홍역과 싸울 수 있는 새로운 무기를 갖게 될지도 모릅니다. 지금으로서는 컴퓨터가 "가라"고 말하고 있지만, 현실 세계가 "예"라고 답해주기를 기다려야 합니다.