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Real-time, macroscopic shortwave infrared Raman imaging for surgical and pre-clinical applications

이 논문은 기존의 자가형광 한계를 극복하여 조직의 역동성, 질병 표지자 및 핵심 해부학적 구조를 MRI와 유사한 고대비 화학적 시각화로 제공함으로써 수술 가이드 및 전임상 진단을 개선할 수 있는 실시간 거시적 단파 적외선(SWIR) 라만 이미징 기술을 소개한다.

원저자: Oliver Bruns, Bernardo Arús, Joycelyn Yiu, Julia Barthel, Simon Härtl, Julia Correa Remus, Rudi Apolle, Jakob Lingg, Anja Hofmann, Amy Fumo, Honglei Ji, Giuseppe Balsamo, Carolin Jethwa, Roy Park, Jam

게시일 2026-07-22

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CC BY 4.0

원저자: Oliver Bruns, Bernardo Arús, Joycelyn Yiu, Julia Barthel, Simon Härtl, Julia Correa Remus, Rudi Apolle, Jakob Lingg, Anja Hofmann, Amy Fumo, Honglei Ji, Giuseppe Balsamo, Carolin Jethwa, Roy Park, James Henderson, Kanuj Mishra, Iuliia Mukha, Ke Guo, Ute Nimtschke, Kalina Bamberger, Andre Stiel, Donato Santovito, Christian Weber, Christian Reeps, Max Kemper, Rebecca Bütof, Martin Wagner, Matthias Miederer, Maria Rohm, Alexander Bartelt, Tulio Valdez, Andriy Chmyrov

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

안개가 자욱하고 붐비는 방에서 특정 친구를 찾으려고 한다고 상상해 보세요. 만약 일반적인 손전등을 켜기만 한다면, 안개(당신의 몸에서 나오는 자연스러운 빛과 같은 것)가 앞을 가로막아 모든 사람이 흐릿하게 빛나는 덩어리처럼 보이게 만들 것입니다. 누가 빨간 모자를 썼고 누가 파란 모자를 썼는지 구분할 수 없게 됩니다. 이것은 의사들이 인체 내부를 보거나 과학자들이 아주 작은 생명체를 연구할 때 겪는 큰 문제입니다. 그들은 염료나 바늘을 사용하지 않고도 다양한 조직의 '화학적 옷'(예를 들어, 어떤 부위가 지방인지, 물인지, 혹은 뼈인지 아는 것)을 볼 수 있는 방법이 필요합니다.

오랫동안 과학자들은 라만 산란(Raman scattering)이라는 기술을 사용해 왔는데, 이는 분자의 고유한 '웅성거림'이나 진동을 듣는 것과 같습니다. 하지만 이 웅성거림은 대개 매우 작으며, 우리가 일상에서 사용하는 가시광선 영역에서는 신체의 자연스러운 빛(자가 형광)이 너무 커서 신호를 압도해 버립니다. 이는 마치 록 콘서트장에서 속삭임을 들으려는 것과 같습니다. 그러나 '단파 적외선(SWIR)'이라 불리는 빛의 스펙트럼 중 특별한 부분이 있습니다. 이것을 안개가 걷히고 몸이 훨씬 투명해지는 비밀스러운 주파수라고 생각하면 됩니다. 이 맑은 창을 분자의 진동을 듣는 능력과 결합함으로써, 연구자들은 마침내 수술실에서 실시간으로 조직의 화학적 구성을 볼 수 있게 될지도 모릅니다.

이것이 바로 올리버 브룬스(Oliver Bruns)와 베르나르도 아루스(Bernardo Arús)가 이끄는 팀이 달성한 성과입니다. 그들은 단파 적외선 빛을 사용하여 살아있는 생명체 내부의 화학적 진동을 촬영하는 새로운 종류의 '화학 카메라'를 제작했습니다. 형태만을 보는 대신, 이 카메라는 사물이 무엇으로 만들어졌는지를 봅니다. 그들은 892에서 1064 나노미터 사이의 파장을 가진 빛을 비춤으로써 신체의 자연스러운 빛을 완전히 잠재울 수 있다는 것을 발견했습니다. 이를 통해 특수한 염료를 주입하지 않고도 피부를 통과하여 넓은 영역에 걸쳐 분자의 '속삭임'을 명확하게 들을 수 있었습니다.

연구진은 이 마법 같은 카메라를 생쥐, 사람의 손, 심지어 돼지와 인간 시신을 이용한 수술실 내부에서도 테스트했습니다. 그들은 이 카메라가 지방 조직과 수분이 많은 조직의 차이를 즉각적으로 포착할 수 있다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 화학적 신호만 보고도 지방 패드는 초록색으로 빛나고 근육이나 림프절은 파란색으로 빛나는 것을 볼 수 있었습니다. 살아있는 생쥐를 대상으로 실험했을 때, 그들은 동물을 건드리지 않고도 동물이 단식할 때 지방이 사라지고 다시 먹이를 먹을 때 지방이 다시 나타나는 과정을 관찰했습니다. 또한 인간 조직 샘리학을 사용하여 지방간 질환을 찾아내고, 혈관이 막힌 곳의 위험한 칼슘 침착물을 찾아내는 데에도 사용했는데, 이는 보통 조직을 절개하고 염색하지 않고서는 보기 어려운 것들입니다.

가장 흥ًا 것은, 그들이 이것을 실시간 도구로 전환했다는 점입니다. 수술실에서 그들은 카메라가 일반적인 백색광 아래에서는 지방 속에 파묻혀 보이지 않는 림프절과 신경을 찾아낼 수 있음을 보여주었습니다. 이 카메라는 거대한 기계나 자석이 필요 없는, 빛만 있으면 되는 초강력 X-레이처럼 작동했습니다. 카메라는 외과의에게 지방의 바다 속에 숨겨진 신경이 정확히 어디에 있는지 보여주어, 실수로 신경을 절단하는 것을 피할 수 있게 도와주었습니다. 이 시스템은 1초마다 사진을 찍을 정도로 빨라, 의사가 작업하는 동안 손을 안내하기에 충분히 빠릅니다.

이 논문은 이 기술이 수술 방식을 어떻게 바꿀 수 있는지 시사합니다. 의사들에게 실시간으로 신체의 '화학적 지도'를 제공함으로써, 무엇을 자르고 무엇을 보존할지에 대해 더 나은 결정을 내릴 수 있게 합니다. 연구진은 생쥐, 돼지, 인간 샘플에서 명확한 화학적 차이를 보여줌으로써 자신들의 측정값에 대해 매우 확신하고 있지만, 이 기술을 모든 의료 문제를 즉시 해결하는 완성된 제품이라기보다는 실제 수술에서 테스트할 준비가 된 강력한 새로운 도구로 제시하고 있습니다. 그들은 이 기술이 이전에 보이지 않았던 것들을 볼 수 있다는 것을 증명하며, 조직 자체의 화학적 진실에 의해 수술이 가이드되는 미래의 문을 열었습니다.

기술 요약: 실시간, 거시적 단파장 적외선(SWIR) 라만 이미징

문제 제기
광학 이미징은 생체 조직이 가시광선 및 근적외선 영역에 비해 산란과 자가형광이 감소하는 단파장 적외선(SWIR, 1000–1700 nm) 영역에서 나타내는 특성 덕분에 생물 의학 연구를 혁신해 왔습니다. 라만 산란은 화학적 분석을 위한 강력한 표지 없는(label-free) 기술이지만, 그 응용은 주로 미시적 또는 메조스코픽 규모로 제한되어 왔습니다. 거시적 라만 이미징은 가시광선 및 근적외선 파장에서 조직의 자가형광이 본질적으로 약한 라만 신호를 압도하기 때문에 구현하기 까다로운 과제로 남아 있었습니다. 기존의 광시야(wide-field) 방식은 이러한 배경 노이즈로 인해 방해를 받으며, 스캐닝 기반 방식은 고유한 속도-면적-해상도 간의 절충 문제로 인해 수술 시야를 커버하는 데 종종 몇 분에서 몇 시간이 소요되는 경우가 많습니다. 결과적으로, 수술 중 가이드나 전신 전임상 모니터링을 위해 넓은 조직 영역에 걸쳐 신속하고 표지 없는 화학적 식별을 제공할 수 있는 기술이 부족한 실정입니다.

방법론
저자들은 100 cm²에 달하는 시야를 시각화할 수 있도록 설계된 광시야 SWIR 라만 이미징 시스템을 개발했습니다. 핵심 혁신은 조사 파장을 892 nm에서 1064 nm 사이로 활용하여 검출 창을 SWIR 영역으로 이동시킨 데 있습니다.

시스템 설계: 두 가지 구현체가 제작되었습니다. 첫 번째는 대형 포맷의 심냉(deep-cooled) InGaAs 검출기를 사용하여 채널당 10~300초의 노출 시간을 갖는 정지형 고신호 대 잡음비(SNR) 시스템입니다. 두 번째는 실시간 수술 중 사용에 최적화된 컴팩트하고 휴대 가능한 시스템으로, 채널당 0.1초의 노출 시간으로 초당 약 1 프레임(fps)의 병합된 듀얼 채널 프레임을 획득할 수 있습니다.
광학 원리: 시스템은 특정 레이저 파장을 이용한 확산 조명을 채택합니다. 협대역 통과 필터는 특정 라만 이동(예: CH 및 OH 진동 모드)에 해당하는 산란광을 선택적으로 포착합니다. 검출 파장( $\lambda$ )은 조사 파장과 라만 이동 값을 기준으로 계산됩니다.
자가형광 억제: 레이저 미산란광(stray light)을 라만 신호보다 현저히 낮은 수준으로 억제하는 것이 중요한 공학적 요구 사항이었으며, 이를 위해 유효 광학 밀도(optical density)가 16–18인 필터 스택이 필요했습니다. 연구 결과, 892 nm 이상의 조사 파장을 사용함으로써 조직 성분(특히 지방 조직의 CH 영역)의 라만 신호가 자가형광보다 우세해져, 복잡한 자가형광 제거 또는 스펙트럼 언믹싱(spectral unmixing) 없이도 효과적임을 입증했습니다.
검증: 시스템은 인 비트로(in vitro) 혼합물(물과 올리브유), 엑스 비보(ex vivo) 조직 샘인(마우스 장기, 인간 죽상경화반), 그리고 인 비보(in vivo) 모델(마우스, 돼지, 인간 시신)을 통해 검증되었습니다. 교차 모달 검증은 자기공명영상(MRI) 지방 지도를 대상으로 수행되었습니다.

주요 기여 및 결과

자가형광 장벽 극복: 본 연구는 892 nm 이상의 조사 파장이 조직 배경보다 라만 산란을 우세하게 만든다는 것을 경험적으로 확립했습니다. 이를 통해 별도의 대비제 없이도 고대조도 화학 이미징이 가능해졌습니다.
거시적 화학적 대비: 시스템은 넓은 시야에 걸쳐 뚜렷한 화학적 성분을 시각화하는 데 성공했습니다. 마우스 실험에서 피부가 온전한 상태에서도 지방 조직(높은 CH 신호, 녹색으로 표시)과 물이 풍부한 조직인 림프절 및 근육(높은 OH 신호, 청색으로 표시)을 구별해 냈습니다.
비침습적 질병 모니터링:
- 비만 및 간 질환: 유전적 비만 마우스에서 증가된 지방 조직을 검출하였고, 메티오닌-콜린 결핍(MCD) 식단을 섭취한 마우스 간에서 지질 축적(지방간)을 확인하여 조직학적 소견과 상관관계를 밝혀냈습니다.
- 동적 조직 변화: 마우스의 금식 및 재급식에 따른 종단적 모니터링을 통해 지방의 CH 신호가 빠르게 감소했다가 다시 보충되는 과정을 보여주었습니다. 종양 관련 부종 또한 주변 지방과 구별되었습니다.
고정되지 않은 조직의 엑스 비보 분석: 시스템은 고정, 탈회 또는 절편화 과정 없이도 고정되지 않은 인간의 죽상경화반을 분석하여 석회화 영역(PO4-3 신호)과 지질 풍부 영역(CH 신호)을 구분하였습니다. 이는 전통적인 조직학에서 흔히 발생하는 조직의 본래 구성 변화를 보존하며 분석했음을 의미합니다.
실시간 수술 가이드:
- 돼지 모델: 표준 수술실 조건 하의 살아있는 돼지 모델에서, 휴대용 시스템은 백색광 아래에서는 보이지 않던 지방 조직 내의 장간막 림프절과 안면 신경을 식별해 냈습니다. 시스템은 박리 과정 동안 지속적인 피드백을 제공했습니다.
- 인간 적용: 본 기술는 인간 시신 모델에 성공적으로 적용되어, 돼지 실험과 유사한 수준의 이미지 품질로 서혜부 림프절을 식별하였습니다. 절제된 구조물의 정체는 조직학적 확인을 통해 검증되었습니다.
MRI 상관관계: 마우스와 인간 손에서 관찰된 SWIR 라만 CH/OH 비율의 공간적 분포는 MRI로 정의된 지방 퇴적물과 밀접하게 일치하였으며, 이는 본 광학적 방법이 MRI와 유사한 조직 구성 대비를 제공하면서도 소형의 비자기적 설정을 갖추고 있음을 입증했습니다.

의의 및 주장
본 논문은 SWIR 라만 이미징이 넓은 조직 영역에 걸친 신속한 생화학적 식별을 요구하는 응용 분야로 광학 이미징의 역량을 확장한다고 주장합니다. 저자들은 SWIR 영역의 유리한 광학적 특성과 라만 산란의 화학적 특이성을 통합함으로써, 지방 조직에 의해 가려진 데로 인해도(lymph nodes)나 신경과 같은 중요한 해부학적 구조를 수술 중에 식별하기 위한 실용적인 전략을 제시합니다.

저자들은 이 접근 방식이 대비제를 사용하는 형광 이미징에 대한 표지 없는 대안이며, 수술 중 MRI보다 더 컴팩트하고 워크플로 친화적인 대안임을 강조합니다. 이 기술은 수술 현장에 직접적으로 MRI와 유사한 해부학적 정보를 제공함으로써 수술적 의사결정과 환자의 예후를 개선할 수 있는 유망한 플랫폼으로 제시됩니다. 본 연구는 외부 대비제 없이도 전임상 전신 연구 및 임상 수술 가이드를 위한 광시야 SWIR 라만 이미징의 타당성을 확립하였습니다.

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