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Real-time, macroscopic shortwave infrared Raman imaging for surgical and pre-clinical applications

本論文は、従来の自己蛍光による制限を克服し、組織の動態、疾患マーカー、および重要な解剖学的構造を高コントラストなMRIのような化学的可視化によって提供することで、手術支援や前臨床診断の向上を実現する、リアルタイムかつマクロな短波長赤外（SWIR）ラマンイメージングというラベルフリー技術を紹介するものである。

原著者： Oliver Bruns, Bernardo Arús, Joycelyn Yiu, Julia Barthel, Simon Härtl, Julia Correa Remus, Rudi Apolle, Jakob Lingg, Anja Hofmann, Amy Fumo, Honglei Ji, Giuseppe Balsamo, Carolin Jethwa, Roy Park, Jam

公開日 2026-07-22

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CC BY 4.0

原著者： Oliver Bruns, Bernardo Arús, Joycelyn Yiu, Julia Barthel, Simon Härtl, Julia Correa Remus, Rudi Apolle, Jakob Lingg, Anja Hofmann, Amy Fumo, Honglei Ji, Giuseppe Balsamo, Carolin Jethwa, Roy Park, James Henderson, Kanuj Mishra, Iuliia Mukha, Ke Guo, Ute Nimtschke, Kalina Bamberger, Andre Stiel, Donato Santovito, Christian Weber, Christian Reeps, Max Kemper, Rebecca Bütof, Martin Wagner, Matthias Miederer, Maria Rohm, Alexander Bartelt, Tulio Valdez, Andriy Chmyrov

原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 ✨ これは以下の論文のAI生成解説です。著者が執筆または承認したものではありません。技術的な正確性については原論文を参照してください。免責事項の全文を読む

霧の立ち込める混雑した部屋の中で、特定の友人を探そうとしている場面を想像してみてください。もし、ただ普通の懐中電灯をつけるだけなら、霧（それは自分自身の体の自然な輝きのようなものです）が邪魔をして、誰もがぼやけた光る塊のように見えてしまいます。誰が赤い帽子を被っていて、誰が青い帽子を被っているのか判別できません。これは、人体の中を見ようとする医師や、微小な生物を研究する科学者にとって大きな問題です。彼らは、染料や注射を使わずに、異なる組織の「化学的な服」――例えば、ある場所が脂肪なのか、水なのか、あるいは骨なのかを知る方法――を見つけ出す必要があります。

長い間、科学者たちは「ラマン散乱」と呼ばれる技術を使用してきました。これは、分子のユニークな「ハミング」や振動を聞き取って、それらを特定するような手法です。しかし、このハミングは通常非常に静かであり、私たちが日常的に使っている可視光線では、体自身の輝く霧（自発蛍光）があまりに騒がしいため、信号をかき消してしまいます。それはまるで、ロックコンサートの中でささやき声を聞こうとするようなものです。しかし、光のスペクトルのなかに「短波長赤外線（SWIR）」と呼ばれる特別な領域があります。これは、霧が晴れ、体が透明度を増す「秘密の周波数」だと考えてください。このクリアな窓を利用する能力と、分子の振動を聞き取る能力を組み合わせることで、研究者たちはついに、手術室の中でリアルタイムに組織の化学組成を見る方法を見つけ出せるかもしれません。

これこそが、オリバー・ブルンスとベルナルド・アルススのチームが成し遂げたことです。彼らは、短波長赤外線を用いて、生き物の内部にある化学的な振動を撮影する、新しい種類の「化学カメラ」を作り上げました。形を見るのではなく、それが何でできているかを見るカメラです。彼らは、波長892から1064ナノメートルの光を照射することで、体の自然な輝きを完全に沈黙させられることを見出しました。これにより、皮膚越しであっても、また広い範囲であっても、分子の「ささやき」を明瞭に聞き取ることが可能になり、特別な染料を注入することなく実現できました。

研究者たちは、この魔法のカメラをマウス、人間の手、さらには豚やヒトの遺体を用いた手術室の中でテストしました。彼らは、このカメラが脂肪組織と水分の多い組織の違いを瞬時に識別できることを発見しました。例えば、脂肪の塊が緑色に光り、筋肉やリンパ節が青色に光る様子を、それらの化学的なシグネチャーを見るだけで確認できました。生きているマウスでは、動物に触れることなく、絶食したときに脂肪が消え、再び食べたときに脂肪が再出現する様子を観察しました。また、ヒトの組織サンプルを用いて、脂肪肝を見つけたり、詰まった動脈内の危険なカルシウム沈着を特定したりすることも行いました。これらは通常、組織を切開して染色することなしには判別が難しいものです。

最もエキサイティングなことに、彼らはこれを手術のためのリアルタイムのツールへと変えました。手術室において、カメラは、脂肪の中に埋もれていて通常の白い光の下では見えない隠れたリンパ節や神経を見つけ出すことができることを示しました。カメラは、大きな機械や磁石を必要とせず、ただの「光」を必要とする、超強力なX線のように機能しました。それは、脂肪の海の中に神経がどこに隠れているかを外科医に示し、誤って切断してしまうのを防ぐ助けとなります。このシステムは、1秒ごとに写真を撮ることができるほど高速であり、外科医が作業している最中にその手を導くのに十分な速さです。

論文は、この技術が手術のあり方を変える可能性があることを示唆しています。リアルタイムで「化学的な地図」を医師に提供することで、何を切り、何を残すべきかについて、より良い判断を下せるようになるのです。研究者たちは、マウス、豚、およびヒトのサンプルにおいて明確な化学的差異を示しており、自分たちの測定値に強い自信を持っていますが、これはあらゆる医学的問題を即座に解決する完成された製品というよりは、実際の臨床手術に向けてテストされる準備ができている強力な新しいツールであると提示しています。彼らは、かつては見えなかったものを見るために、この技術が機能することを証明し、組織の「化学的な真実」によって手術が導かれる未来への扉を開いたのです。

技術要約：リアルタイム・マクロスコピック短波長赤外ラマンイメージング

問題提起
光学イメージングは、生体組織が可視光や近赤外線領域と比較して散乱や自己蛍光が減少する短波長赤外（SWIR、1000–1700 nm）領域において、生物医学研究を劇的に変貌させてきた。ラマン散乱は化学分析のための強力なラベルフリー技術であるが、その応用は主に微視的または中間的なスケールに限定されてきた。マクロスコピックなラマンイメージングは、可視光および近赤外波長では組織の自己蛍光が本質的に弱いラマン信号を圧倒してしまうため、困難な課題であり続けてきた。既存のワイドフィールド手法は、この背景ノイズによって妨げられており、スキャンベースの手法は、外科的な視野をカバーするために数分から数時間を要することも多く、固有の速度・面積・解像度のトレードオフに直面している。その結果、術中のガイダンスや全身のプレクリニカルモニタリングのために、広範な組織領域にわたって迅速かつラベルフリーな化学的同定を提供できる技術が不足している。

手法
著者らは、100 cm²に近い視野にわたって自発ラマン散乱を可視化するように設計された、ワイドフィールドSWIRラマンイメージングシステムを開発した。核心となる革新は、照明波長を892 nmから1064 nmの間に利用することで、検出ウィンドウをSWIR領域へとシフトさせた点にある。

システム設計： 2つの実装が作成された。第一は、大型フォーマットの深冷InGaAs検出器を用い、チャンネルあたりの露光時間を10–300秒とする、高信号対雑音比（SNR）を備えた静止型システムである。第二は、実用的な術中利用に最適化されたコンパクトでポータブルなシステムであり、約1 fps（フレーム/秒）の速度で、チャンネルあたり0.1秒の露光時間によるデュアルチャンネル結合フレームの取得が可能である。
光学原理： システムは、特定のレーザー波長を用いた拡散照明を採用している。狭帯域バンドパスフィルタにより、特定のラマンシフト（例：CHおよびOH振動モード）に対応する散乱光を選択的に捕捉する。検出波長（ $\lambda$ ）は、照明波長とラマンシフトに基づいて算出される。
自己蛍光の抑制： レーザーの迷光をラマン信号よりも十分に低いレベルまで抑制することが重要なエンジニアリング要件であり、有効光学密度16–18のフィルタスタックが必要となった。本研究では、照明波長を892 nm以上にすることで、組織成分（特に脂肪組織におけるCH領域）からのラマン信号が組織背景に対して支配的になり、複雑な自己蛍光減算やスペクトルアンミキシングが不要になることを示した。
検証： システムは、in vitroの混合物（水とオリーブオイル）、ex vivo組織サンプル（マウス臓器、ヒトアテローム性動脈硬化プラーク）、およびin vivoモデル（マウス、豚、およびヒト遺体）を用いて検証された。MRI脂肪マップとのクロスモーダル検証も行われた。

主な貢献と結果

自己蛍光の障壁の克服： 本研究は、892 nm以上の照明波長を用いることで、ラマン散乱が組織背景に対して支配的になることを経験的に確立した。これにより、造影剤や事後処理のスペクトルアンミキシングを必要としない高コントラストな化学イメージングが可能となった。
マクロスコピックな化学的コントラスト： システムは、広範な視野にわたって明確な化学成分を可視化した。マウスにおいて、皮下脂肪（高いCH信号、緑色に表示）と、水に富む組織であるリンパ節や筋肉（高いOH信号、青色に表示）を、皮膚を介して識別することに成功した。
非侵襲的な疾患モニタリング：
- 肥満および肝疾患： 本技術は、遺伝的肥満マウスにおける脂肪組織の増加を検出し、メチオニン・コリン欠乏（MCD）食を与えられたマウスの肝臓における脂質蓄積（脂肪肝）を特定し、組織学的所見と相関させた。
- 動的な組織変化： マウスの絶食および再給餌の縦断的モニタリングにより、脂肪のCH信号の急速な減少とその後の補充が示された。腫瘍に伴う浮腫も、周囲の脂肪と区別可能であった。
未固定組織のEx Vivo解析： システムは未固定のヒトアテローム性動脈硬化プラークを解析し、固定、脱灰、または切片作成を必要とせずに、石灰化領域（PO4-3信号）と脂質に富む領域（CH信号）を区別した。これにより、従来の組織学でしばしば変化してしまう、組織の本来の組成が保持された。
リアルタイム術中ガイダンス：
- 豚モデル： 標準的な手術室条件下における生存豚において、ポータブルシステムは、白色光では不可視であった脂肪組織に埋もれた腸間膜リンパ節および顔面神経を特定した。システムは、剥離作業中の継続的なフィードバックを提供した。
- ヒトへの応用： 本技術はヒト遺体にも適用され、豚を用いた実験と同等の画質で、鼠径リンパ節を特定した。組織学的確認により、切除された構造の同一性が検証された。
MRIとの相関： マウスおよびヒトの手におけるSWIR Raman CH/OH比の空間分布は、MRIによって定義された脂肪堆積と密接に一致しており、この光学的手法がMRIと同様の組織組成コントラストを提供できることを示した。これは、よりコンパクトで非磁性的なセットアップによるものである。

意義と主張
本論文は、SWIRラマンイメージングが、広範な組織領域にわたる迅速な生化学的同定を必要とするアプリケーションへと、光学イメージングの能力を拡張するものであると主張している。SWIRウィンドウの有利な光学特性とラマン散乱の化学的特異性を統合することにより、著者らは、術中の重要な解剖学的構造（リンパ節や神経など）を、脂肪組織によって遮蔽されている場合でも識別するための実用的な戦略を提示している。

著者らは、このアプローチが、造影剤を用いた蛍光イメージングに代わるラベルフリーの選択肢となり、また、術中MRIに代わる、よりコンパクトでワークフローに適合した代替手段となることを強調している。本技術は、外部の造影剤を必要とせず、手術現場に直接、MRIのような解剖学的情報を提供することで、外科的意思決定と患者の転帰を改善するための有望なプラットフォームとして提示されている。本研究は、プレクリニカルな全身研究および臨床的な外科ガイダンスの両方において、ワイドフィールドSWIRラマンイメージングの実現可能性を確立した。

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