Multi-Objective Active Learning Overcomes Liver Tropism in LNP- Mediated mRNA Delivery to the Brain

매우 구체적인 집이 있는 도시로 편지를 보내려고 상상해 보세요. 이 도시는 삼엄한 경비가 펼쳐져 있습니다. 이 도시는 당신의 뇌이고, 편지는 고장 난 세포를 고치기 위해 설계된 강력한 약물인 RNA입니다. 문제는 이 도시에는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)이라는 매우 까다로운 보안 벽이 있다는 것입니다. 이 벽은 너무 엄격해서 거의 모든 것을 차단하며, 우리의 우편 배달부인 아주 작은 입자, 즉 지질 나노입자(LNP)조차도 통과시키지 않습니다. 보통 이 입자들을 혈류로 보내면, 거대한 재활용 센터처럼 작용하는 간에 의해 탈취당하곤 합니다. 간이 입자들을 삼켜버려 뇌에 도달하기도 전에 가로채는 것이죠. 이것은 마치 요새 안에 있는 집에 택배를 배달하려는데, 배달 트럭이 바로 옆에 있는 재활-용 공장에서 계속 멈춰 서는 것과 같습니다. 과학자들은 뇌의 문을 열 수 있도록 자연 단백질인 ApoE를 모방한 특수한 '열쇠'를 입자에 부착하여 보안 시스템을 속이려고 노력해 왔습니다. 하지만 이 열쇠와 입자를 만드는 방법이 너무나 다양해서, 하나씩 직접 시험해보는 것은 영원히 걸릴 수도 있고 엄청난 비용이 들 수도 있습니다.

이 논문의 이야기는 여기서 시작됩니다. 연구자들은 단순히 무작정 추측하고 테스트하는 대신, 더 똑똑한 방식으로 뇌 전달 입자를 설계하는 방법을 찾고자 했습니다. 그들은 과거의 실험으로부터 학습하여 어떤 입자 설계가 가장 잘 작동할지 예측하는 초스마트 탐정 역할을 하는 컴퓨터 프로그램을 사용했습니다. 단순히 가장 빠른 전달 경로를 찾는 대신, 그들의 프로그램은 까다로운 게임을 수행하는 법을 배웠습니다. 즉, 약물을 뇌로 전달하는 동시에 간이 그것을 먼저 훔쳐가지 않도록 보장하는 설계를 찾아내야 했습니다. 그들은 이미 다른 과학자들이 만들어 놓은 1,200개의 가능한 입자 레시피 목록을 가지고 이 컴퓨터 뇌를 테스트했습니다. 컴퓨터는 게임의 규칙을 학습했고, 분자의 모양이나 '기름진 정도'가 얼마나 중요한지를 파악해 냈습니다. 컴퓨터가 가장 좋은 레시피를 고르게 했을 때, 컴퓨터는 무작위로 레시피를 골랐을 때보다 훨씬 빠르게 승리자를 찾아냈습니다. 그러나 컴퓨터는 매우 정직한 경고도 덧붙였습니다. 컴퓨터는 이미 알고 있는 재료들을 조합하는 데는 뛰어나지만, 한 번도 본 적 없는 완전히 새로운 재료를 주면 그것이 어떻게 작동할지 예측할 수 없다는 것입니다. 이 논문은 적절한 컴퓨터의 도움을 받으면 더 나은 뇌 질환 치료제를 설계할 수 있지만, 최종 설계가 실제로 작동하는지 증명하기 위해서는 여전히 실제 세계의 실험이 필요하다는 것을 보여줍니다.

문제점: 간의 끈적한 함정

지질 나노입자(LNP)는 현재 우리가 가진 RNA 약물 전달체 중 가장 뛰어난 수단입니다. 이것들을 세포 안으로 취약한 지침을 전달할 수 있는 아주 작은 지방 거품이라고 생각하면 됩니다. 하지만 이들에게는 중대한 결함이 있습니다. 이들은 본질적으로 간에 잘 달라붙습니다. 이들을 혈액에 주입하면, 간의 '보안 요원'(ApoE라고 불리는 단백질)들이 이들을 붙잡아 간이 삼켜버립니다. 이는 간 질환을 치료하려는 경우에는 좋지만, 알츠하이머나 다른 신경계 질환 같은 뇌 질환을 치료하려는 경우에는 최악입니다. 뇌는 혈뇌장벽이라는 벽으로 보호받고 있으며, 간을 갈구하는 이 입자들은 그 문을 통과하지 못합니다.

이를 해결하기 위해 과학자들은 뇌의 문을 열도록 속이기 위해 ApoE를 모방한 펩타이드라는 특수한 '열쇠'로 입자를 장식하려고 노력하고 있습니다. 하지만 여기에는 함정이 있습니다. 이러한 입자를 만드는 방법은 수백만 가지입니다. 머리 부분, 꼬리 부분, 연결체(linker), 그리고 열쇠의 밀도를 바꿀 수 있습니다. 실험실에서 이 모든 조합을 일일이 손으로 테스트하는 것은 불가능합니다. 너무 많은 시간과 비용이 들기 때문입니다.

해결책: 컴퓨터 탐정

이 논문의 저자들은 이 퍼즐을 풀기 위한 컴퓨터 프레임워크를 구축했습니다. 모든 가능성을 테스트하는 대신, 기존 데이터를 통해 학습하는 머신러닝 시스템을 사용했습니다. 그들은 1,200개의 서로 다른 지질 레시피와 그것들이 테스트 세포에서 얼마나 잘 작동했는지를 담고 있는 AGILE이라는 공개 라이브러리의 데이터를 컴퓨터에 입력했습니다.

컴퓨터는 '그래디언트 부스팅 트리(gradient-boosted trees)'라는 방식(스마트한 알고리즘의 일종)을 사용하여 패턴을 학습했습니다. 컴퓨터는 단순히 정답을 암기한 것이 아니라, '규칙'을 배웠습니다. 예를 들어, 특정 수의 수소 결합 공여체를 갖거나 특정 꼬리 모양을 갖는 것이 입자를 더 잘 작동하게 만든다는 점을 파악했습니다. 이는 컴퓨터가 마법 같은 답을 주는 '블랙박스'가 아니라, 왜 수학 문제가 그렇게 풀렸는지 설명하는 선생님처럼 이유를 설명할 수 있다는 점에서 중요합니다.

결과: 더 빠르고 더 똑똑하게

연구진이 자신들의 컴퓨터 탐정을 테스트했을 때, 결과는 매우 훌륭했습니다. 표준 테스트에서 컴퓨터는 0.69(정확도의 척도)의 점수로 입자가 얼마나 잘 작동할지 예측했으며, 83%의 확률로 가장 좋은 입자들의 순위를 정확히 맞혔습니다. 이는 만약 컴퓨터에게 상위 10개의 최고의 레시 recipe를 골라보라고 한다면, 대부분을 제대로 맞힐 것이라는 의미입니다.

하지만 진짜 마법은 '능동 학습(active learning)'을 사용했을 때 일어났습니다. 이것은 컴퓨터가 지난번 학습한 내용을 바탕으로 '다음' 실험을 결정하는 전략입니다. 이는 마치 컴퓨터가 추측을 할 때마다 점점 더 똑똑해지는 '뜨겁다 차갑다(Hot and Cold)' 게임을 하는 것과 같습니다.

• 결과: 100개의 레시피를 테스트한 후, 컴퓨터의 능동 학습 방식은 라이브러리에 존재하는 최상의 성능의 94%를 찾아냈습니다.
• 비교: 만약 레시피를 무작위로 선택했다면, 동일한 횟수의 테스트로 최상의 성능의 84%만을 찾아냈을 것입니다.
• 핵 trình: 컴퓨터는 더 빠르게, 더 적은 시간과 자원을 들여 '승리하는' 레시피를 찾아내는 데 도움을 주었습니다.

솔직한 진실: 컴퓨터가 할 수 없는 것

이 논문은 자신의 한계에 대해 매우 정직하게 기술하고 있습니다. 컴퓨터는 알려진 구성 요소들을 혼합하고 조합하는 데는 탁월합니다. 그러나 연구진은 컴퓨터에게 한 번도 본 적 없는 새로운 종류의 입자 '머리' 부분을 주었을 때 어떤 일이 발생하는지 테스트했습니다. 컴퓨터는 이에 실패했습니다. 정확도가 거의 0에 가깝게 떨어졌습니다.

이는 매우 중요한 발견입니다. 즉, 컴퓨터는 알려진 재료들을 섞어 놀라운 새로운 요리를 만들어낼 수 있는 숙련된 요리사이지만, 완전히 새롭고 알려지지 않은 향신료를 사용하여 요리를 발명할 수는 없다는 뜻입니다. 만약 과학자들이 완전히 새로운 화학적 성분을 사용하고자 한다면, 그 성분이 어떻게 작동하는지 컴퓨터에게 가르치기 위해 여전히 실험실에서의 고된 테스트 과정을 거쳐야 합니다.

미래: 다중 목적 게임

또한 이 논문은 이 시스템이 더 어려운 과제, 즉 두 가지 목표를 동시에 균형 있게 달성하는 데 어떻게 사용될 수 있는지 보여주었습니다. 보통 과학자들은 단순히 뇌로 전달되는 약물의 양을 극대화하기만을 원합니다. 하지만 이를 위해서는 간에 갇히는 양을 최소화하는 것도 필요합니다.

연구진은 컴퓨터가 두 가지 목표 사이의 완벽한 균형을 찾아야 하는 시뮬레이션(실제 실험이 아닌 컴퓨터 모델)을 만들었습니다. 컴퓨터는 뇌로 잘 들어가면서도 간으로는 잘 들어가지 않는 입자를 골라야 했습니다. 이 시스템은 성공적으로 트레이드오프(trade-off)를 헤쳐 나갔으며, 뇌를 타겟팅하면서도 간을 피하는 데 더 유리한 설계를 찾아냈습니다.

이것이 왜 중요한가

이 논문은 아직 뇌 질환을 치료했다고 주장하는 것이 아닙니다. 심지어 이 특정 입자들을 실제 인간이나 동물의 뇌에서 테스트하지도 않았습니다. 대신, 이 논문은 어떤 실험실에서도 사용할 수 있는 강력하고 오픈 소스인 툴킷을 제공합니다. 이들은 스마트한 컴퓨터 전략을 사용함으로써, 우리가 나쁜 설계에 시간을 낭비하는 대신 성공 가능성이 높은 설계에 집중할 수 있음을 보여줍니다.

저자들은 이 시스템이 슈퍼컴퓨터가 아닌 일반 컴퓨터에서도 실행되도록 설계되었으며, 새로운 데이터가 확보되는 대로 즉시 받아들일 준비가 되어 있다고 강조합니다. 이 논문의 범위를 벗어나는 다음 단계는, 실제로 이 입자들을 실험실에서 제작하고 인간 뇌 모델에서 테스트하여 컴퓨터의 예측이 실제 세계에서도 유효한지 확인하는 것입니다. 하지만 현재로서는, 그들은 과학자들에게 복잡한 뇌 전달 약물의 세계를 항해할 수 있는 훨씬 더 나은 지도를 제공해 주었습니다.