System-level analysis of gene, pathway and phytochemical associations with psoriasis

당신의 몸이 북적이는 도시이고, 당신의 피부가 그 도시의 성벽이라고 상상해 보세요. 보통 이 성벽은 견고하고 잘 조직되어 있으며, 무엇을 들여보내고 무엇을 막아야 할지 정확히 알고 있습니다. 하지만 때때로 도시의 보안 시스템이 너무 흥분할 때가 있습니다. 그것은 모든 미풍을 침입으로 간com 오해하며 가짜 경보를 울리기 시작합니다. 이런 일이 발생하면, 성벽은 단순히 경계를 서는 데 그치지 않고, 벽을 유지 관리하는 속도보다 더 빠르게 스스로를 쌓아 올리며 벽돌(피부 세포)을 쌓아 올려 벽을 두껍고, 붉고, 가렵게 만듭니다. 이것이 바로 건선입니다. 과학자들은 오랫동안 신체의 면역 체계에 있는 특정 '경보 벨'인 사이토카인이 너무 크게 울리고 있다는 사실을 알고 있었습니다. 하지만 그들은 전체적인 이야기를 파악하는 데 어려움을 겪어 왔습니다. 즉, 어떤 다른 시스템들이 이 혼란에 얽혀 있는지, 그리고 단지 하나의 특정 사이렌을 끄는 것만으로 어떻게 이 도시 전체를 진정시킬 수 있는지 말입니다.

여기서 자연의 약국이 등장합니다. 수 세기 동안 사람들은 끈질긴 피부 문제를 치료하기 위해 식물을 사용해 왔으며, 단 하나의 식물이 여러 문제를 한 번에 해결할 수 있는 성분들의 칵테일을 포함하고 있다고 믿었습니다. 이것은 단일 드라이버와 비교했을 때 스위스 아미 나이프(맥가이버 칼)를 생각하는 것과 같습니다. 현대 의학이 종종 '드라이버' 방식(하나의 약이 하나의 특정 표적을 겨냥함)을 사용하는 반면, 식물은 여러 개의 볼트를 동시에 풀 수 있는 '스위스 아미 나이프'를 제공할 수 있습니다. 연구자들의 큰 질문은 "어떤 식물이 실제로 건선 작업에 적합한 도구를 가지고 있는가, 그리고 현대 생물학의 고도로 정밀한 지도를 사용하여 이를 증명할 수 있는가?"였습니다.

디지털 탐정 작업

이 연구에서 과학자 팀은 건선의 미스터리를 풀기 위해 거대한 유전적 활동 지도를 사용하는 디지털 탐정 역할을 수행했습니다. 그들은 배양 접시나 쥐에서 시작하지 않았습니다. 그들은 컴퓨터에서 시작했습니다. 그들은 건선을 앓는 사람들의 피부 세포가 가진 유전적 '할 일 목록'을 담은 거대한 데이터셋을 추출하여 건강한 피부와 비교했습니다. 그것은 마치 서로 다른 두 도시의 설계도를 보는 것과 같았습니다: 하나는 혼란스럽고 무성하게 자라난 공사 현장(건선)을 위한 것이고, 다른 하나는 차분하고 질서 정연한 동네(건강한 피부)를 위한 것입니다.

이 설계도들을 비교함으로써, 그들은 병든 피부에서 다르게 작동하는 556개의 유전자를 찾아냈습니다. 어떤 유전자들은 과도하게 일하고 있었고(상향 조절), 어떤 유전자들은 파업에 들어갔습니다(하향 조절). 하지만 팀은 단순히 문제아들을 나열하는 데 그치지 않았습니다. 그들은 Ingenuity Pathway Analysis라는 정교한 소프트웨어 도구를 사용하여 "이 문제아들의 보스는 누구인가?"라고 물었습니다. 그들은 이 혼란이 단지 일반적인 면역 용의자들만의 문제가 아니라는 것을 발견했습니다. 도시는 또한 바이러스를 퇴치할 때 주로 사용되는 유형의 면-신호인 '인터페론' 지휘 본부와, 엔진이 과열되는 것처럼 뜨겁게 돌아가는 대사 시스템에 의해 운영되고 있었습니다. 그들은 CREB1이라는 단백질과 AP-1이라는 그룹과 같은 특정 '지휘자'들이 이 혼란스러운 교향곡을 지휘하고 있다는 것을 발견했습니다. 흥미롭게도, 그들은 이전에는 건선과 연결된 적이 없었던 지휘자들을 발견했는데, 이는 건선이 면역, 바이러스 방어, 대사 신호가 동시에 발사되는 복잡한 그물망임을 시사합니다.

식물 찾기

'범인'(잘못 작동하는 유전자)들이 식별되자, 팀은 식물 기반의 '평화 유지군'을 찾아 나섰습니다. 그들은 수천 개의 식물 화합물 데이터베이스를 스캔하여 질병이 하고 있는 것과 반대되는 일을 할 수 있는 화합물을 찾았습니다. 만약 유전자가 너무 크게 비명을 지르고 있다면, 그들은 그 유전자가 조용해지도록 말할 수 있는 식물 화합물을 원했습니다. 만약 유전자가 침묵하고 있다면, 그들은 무언가 그것을 깨울 수 있는 것을 원했습니다.

방대한 가능성의 정원에서, 그들은 일곱 명의 스타 후보를 압축했습니다: 마하니네(mahanine), 아트락틸론(atractylon), 프로토핀(protopine), 아노몬틴(annomontine), 타락사스테롤(taraxasterol), 트리신(tricin), 그리고 타마릭세틴(tamarixetin). 이들은 단순히 무작위로 뽑힌 것이 아닙니다; 각각은 건선 네트워크의 여러 잠금장치에 들어맞을 수 있는 마스터 키였습니다. 예를 들어, 이 화합물 중 일부는 빠른 세포 분열을 늦출 수 있고, 다른 것들은 염증의 불길을 가라앉히거나 피부의 해독 시스템을 복구할 수 있습니다.

피부 테스트와 팀 결성

하지만 컴퓨터에서 작동하는 식물을 찾는 것은 그것을 피부에 바르는 것과는 다릅니다. 연구진은 이 화합물들이 문제를 일으키지 않고 실제로 피부 장벽을 통과할 수 있는지 확인하기 위해 '가상 피부 테스트'(ADMET-AI라는 도구 사용)를 실시했습니다. 두 가지 후보인 프로토핀과 아트락틸론은 피부를 쉽게 통과할 수 있어 크림이나 연고에 적합한 완벽한 후보처럼 보였습니다. 나머지는 조금 까다로웠습니다. 어떤 것은 너무 기름지고, 어떤 것은 너무 물 같았습니다. 하지만 팀은 적절한 '전달체'(작은 지질 거품이나 나노 입자 등)를 사용한다면, 이들 모두를 피부에서 작동하게 만들 수 있다고 제안했습니다.

그다음은 가장 흥兴奋되는 부분이었습니다: 팀 결성입니다. 연구진은 "만약 우리가 이 두 가지 식물 화합물을 함께 사용한다면 어떨까?"라고 궁금해했습니다. 그들은 가능한 모든 쌍이 어떻게 상호작용하는지 보기 위해 대규모 시뮬레이션을 실행했습니다. 그것은 마치 서로 더 잘 싸우는지 확인하기 위해 서로 다른 슈퍼히어로 듀오를 테스트하는 것과 같았습니다. 그들은 다섯 쌍이 '상승 작용(synergistic)'을 한다는 것, 즉 부분의 합보다 함께할 때 더 잘 작동한다는 것을 발견했습니다. 최고의 듀오는? 마하니네와 타락사스테롤이었습니다. 또 다른 강력한 쌍은 아노몬틴과 프로토핀이었습니다. 그러나 그들은 트리신과 타마릭세틴처럼 서로 싸워 이점을 상쇄하는 쌍도 발견했습니다. 이것은 매우 중요한 발견입니다: 식물이 강력하긴 하지만, 아무 두 가지나 섞을 수 있는 것이 아니라, 적절한 조합이 필요하다는 것을 시사하기 때문입니다.

이것이 의미하는 것 (그리고 의미하지 않는 것)

이 논문은 건선이 면역 신호, 바이러스 방어 경로, 대사 스트레스가 얽힌 다층적인 문제이며, 단일 표적 약물로는 이를 해결하기에 충분하지 않을 수 있다고 결론짓습니다. 대신, 특정 식물 화합물을 사용하는 '스위스 아미 나이프' 접근 방식, 특히 스마트한 조합을 사용하는 방식이 이 질병을 다루는 유망한 방법이 될 수 있습니다.

하지만 이것이 컴퓨터 시뮬레이션이라는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 과학자들은 유전자를 매핑하고, 상호작용을 예측하고, 피부 침투를 모델링했지만, 아직 이 화합물들을 실제 인간의 피부나 살아있는 세포에서 테스트하지 않았습니다. 이 논문은 이러한 결과들이 "in silico"(컴퓨터 내부)라는 점을 명시적으로 밝히고 있으며, 다음 단계는 이 식물 화합물들이 예측대로 실제로 작동하는지 실험실에서 테스트하는 것입니다. 연구진은 질병을 치료했다고 주장하는 것이 아니라, 앞으로 나아갈 길을 제시하고 있는 것입니다. 그들은 매우 강력하고 상세한 지도를 구축했고 최적의 잠재적 여행자들을 식별했지만, 실제 생물학의 세계를 향한 여정은 이제 막 시작되었습니다.