Delayed umbilical cord clamping and early maternal haematological outcomes: a calendar-time-adjusted cohort of 4,632 deliveries

기술 요약: 지연된 제대 결찰과 초기 모체 혈액학적 결과

문제 제기
60초 이상에서 결찰하는 것으로 정의되는 지연된 제대 결찰(Delayed umbilical cord clamping, DCC)은 신생아의 이점을 위해 널리 권장되고 있다. 그러나 산후 빈혈, 산후 출혈(PPH), 수혈 요구량 증가 가능성에 대한 모체의 안전성 우려가 지속되고 있다. 관찰 연구 환경에서 이러한 결과를 평가할 때 발생하는 주요 방법론적 과제는 "달력 시간 혼란 변수(calendar-time confounding)"이다. DCC 채택이 시간이 경과함에 따라 진행됨에 따라, DCC를 받는 여성의 특성은 인력, 프로토콜, 기록 방식의 세속적 변화로 인해 즉시 결찰을 받는 여성과 체계적으로 달라질 수 있다. 기존 연구들은 종종 이러한 시간적 혼란 변수를 투명하게 다루지 못했으며, 이는 모체의 위험도 추정치를 편향시킬 가능성이 있다.

방법론
본 연구는 2022년 6월부터 2024년 12월 사이 앙카라(터키)의 한 대학 산부인과에서 발생한 4,632건의 연속적인 분만(임신 22주 이상)을 대상으로 단일 센터 후향적 코호트 설계를 적용하였다.

• 노출: 가이드라인 준수 DCC(≥60초) 대 즉시 또는 30초 결찰.
• 주요 결과: 산후 빈혈 (산후 6시간 시점의 정맥 헤모글로빈 <10 g/dL로 정의).
• 이차 결과: 산후 빈혈(<11 g/dL), 헤모글로빈 저하 ≥2 g/dL, 임상적으로 기록된 PPH, 그리고 수혈.
• 통계적 접근법: 핵심적인 혁신은 시간적 혼란을 해결하기 위해 달력 시간을 자연 입방 스플라인(natural cubic spline)으로 명시적으로 모델링한 것이다. 주요 분석에는 평균 처치 효과(ATE)를 추정하기 위해 **안정화된 역확률 가중치(stabilised IPTW)**를 사용하였다.
• 보완 분석: 견고성을 확보하기 위해 공변량이 조정된 수정 포아송 회귀 분석(modified Poisson regression)과 중첩 가중치(overlap weighting, 중첩 모집단에서의 평균 처치 효과인 ATO 추정)를 사용하였다. 1:1 성향 점수 매칭(ATT)은 민감도 분석으로 수행되었으나, 달력 시간에 대한 균형을 달성하는 데 실패했음이 언급되었다.
• 공변량: 분만 전 헤모글로빈, BMI, 경산 횟수, 분만 방식, 다태아 여부, 철분 복용, 모체 동반 질환, 임신 합병증 및 달력 시간을 조정하였다. 분전 헤모글로빈, BMI 및 달력 시간은 자연 입방 스플라인을 사용하여 모델링하였다.
• 희소 데이터 처리: 드문 수혈 결과에 대해서는 Firth 페널티 로지스틱 회귀를 사용하였다. 측정되지 않은 혼란 변수를 평가하기 위해 E-value를 계산하였다.

주요 결과

• 채택 추세: DCC 채택은 연구 기간 동안 유의하게 증가하여, 2022년 10.2%에서 2024년 62.3%로 상승하였다.
• 주요 결과 (빈혈): 달력 시간과 공변량을 조정한 후, DCC(≥60초)는 산후 빈혈 위험 증가와 관련이 없었다.
  • 안정화된 IPTW 위험비(RR): 1.01 (95% CI 0.88–1.16).
  • 공변량 조정 RR: 1.00 (95% CI 0.91–1.10).
  • 중첩 가중치 RR: 0.99 (95% CI 0.87–1.13).
• 이차 결과: PPH(IPTW RR 1.11, 95% CI 0.77–1.59), 헤모글로빈 저하 ≥2 g/dL, 또는 수혈에 대해 유의한 연관성이 발견되지 않았다.
• 분만 방식 상호작용: 탐색적 분석 결과, 분만 방식에 따른 통계적으로 유의한 상호작용이 나타났다 (상호작용 비율 0.78, p=0.007).
  • 질 분만: DCC와 함께 빈혈 위험이 미미하게 증가하는 경향을 보였다 (RR 1.19, 95% CI 1.02–1.38).
  • 제왕절개 분만: 위험 증가가 나타나지 않았다 (RR 0.91, 95% CI 0.81–1.03).
• 민감도 분석: 달력 시간의 균형을 맞추는 데 실패한 성향 점수 매칭 분석은 일관된 비유의적 결과를 도출하였으며(RR 0.93), 이는 방법론적 한계에도 불구하고 주요 결과(primary findings)를 뒷받침하였다.

의의 및 주장
본 논문은 다중 방법론(IPTW, 중첩 가중치 및 회귀 분석)을 이용한 엄격한 달력 시간 조정을 거친 결과, DCC ≥60초는 전반적인 모체 혈액학적 결과의 악화와 관련이 없다고 주장한다.

저자들은 구현 단계의 코호트에서 달력 시간을 명시적으로 모델링하는 것의 결정적인 중요성을 강조한다. 저자들은 시간적 추세와 기저 공변량을 고려하면 조정되지 않은 추정치가 실질적으로 완화될 수 있음을 보여주며, 이는 DCC가 PPH를 증가시킬 수 있다는 이전의 우려가 관행의 세속적 변화에 의해 혼란되었을 수 있음을 시사한다.

질 분만과 제왕절개 분만 사이에서 관찰된 차이에 대해, 저자들은 이 발견을 확정적인 것이 아닌 **가설 생성적(hypothesis-generating)**인 것으로 규정한다. 저자들은 하위 그룹 분석의 탐색적 성격과 잔류 혼란 가능성을 이유로, 임상 관행의 변화를 권고하기 전에 이 신호에 대한 전향적 평가가 필요하다고 주의를 준다. 본 연구는 현재의 데이터가 기존의 WHO 및 ACOG 지침과 일치하게 가이드라인을 준수하는 DCC의 안전성을 지지한다고 결론짓는 동시에, 분만 방식 간의 상호작용을 추가로 조사하기 위해 표준화된 제3기 관리(third-stage management)를 포함한 전향적 연구를 촉구한다.