Distribution, phenotype and role of Emx1 and Otp glutamatergic cell lineages in pallial and medial amygdala

당신의 뇌를 수십억 개의 뉴런이 시민으로서 끊임없이 대화하고, 이메일을 보내고, 결정을 내리는 북적이는 첨단 기술 도시라고 상상해 보세요. 어떤 시민들은 "글루타메이트성 뉴런(glutamatergic neurons)"인데, 이들은 당신이 보고, 맡고, 느끼는 긴급한 소식을 전달하는 도시의 주요 메신저 역할을 합니다. 하지만 모든 메신저가 다 같은 것은 아닙니다. 도시의 구역마다 서로 다른 분위기가 있듯이, 뇌의 "편도체(amygdala)"는 감정, 공포, 사회적 행동을 전담하는 복잡한 구역입니다. 이곳은 바스락거리는 덤불이 해롭지 않은 고양이인지 아니면 위험한 포식자인지를 결정하도록 돕는 뇌의 부분입니다.

하지만 이 감정 구역은 매우 붐비고 다양합니다. 과학자들은 편도체가 다양한 유형의 뉴런으로 구성되어 있다는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 정확히 누가 무슨 일을 하는지 파악하는 것은 이름표가 없는 봉투들이 뒤섞인 거대한 우편 더미를 분류하는 것과 같았습니다. 이를 해결하기 위해 연구자들은 "전사 인자(transcription factors)"를 사용하는데, 이는 뉴런의 유전적 신분증이나 출생 증명서와 같습니다. 이 신분증은 뉴로이 어디에서 태어났고 그 가족사가 무엇인지를 알려줍니다. 이러한 신분증을 통해 과학자들은 뉴런을 특정 계보, 즉 "가족"으로 그룹화하여 그들의 독특한 역할을 이해할 수 있습니다. 이는 중요한데, 왜냐하면 자폐 스펙트럼 장애나 불안증처럼 이 감정 구역에 문제가 생길 때, 종종 이러한 특정 뉴런 메신저 그룹이 제대로 작동하지 않기 때문입니다. 우리가 특정 가족을 식별하고 그들이 무엇을 하는지 알 수 있다면, 마침내 통신 장애를 어떻게 해결할 수 있을지 이해할 수 있을 것입니다.

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위대한 편도체 인구 조사: 감정 메신저들을 분류하다

이 연구에서 스페인 레이다 대학교(Universitat de Lleida)의 연구팀은 편도체의 가장 중요한 글루타메이트성(흥분성) 뉴런을 깊이 파고들기로 했습니다. 그들은 단순하지만 까다로운 질문에 답하고자 했습니다. "편도체의 모든 '흥분성' 뉴런은 동일한가, 아니면 서로 다른 직업을 가진 뚜로 다른 가족들이 존재하는가?" 이를 알아내기 위해, 그들은 출생 증명서에 기반한 두 가지 특정 "가족", 즉 Emx1 계보와 Otp 계보에 집중했습니다.

Emx1 가족을 "팔리엄(Pallial) 이웃"이라고 생각하세요. 이들은 뇌의 바깥층(팔리움)에서 태어났으며 보통 편도체의 외곽 구역에서 머뭅니다. 반면, Otp 가족은 "TOH 이웃"으로, 텔엔세팔론-옵토-하이포탈라믹 도메인(telencephalon-opto-hypothalamic domain)이라는 더 중심적인 구역에서 태어났습니다. 두 가족 모두 메신저이지만, 연구진은 그들이 매우 다른 성격과 직업을 가지고 있을 것이라고 추측했습니다.

성체 생쥐에서 이 가족들을 추적하기 위해, 과학자들은 영리한 유전적 트릭을 사용했습니다. 그들은 "빛나는 이름표"를 달도록 설계된 "삼중 형질 전환(triple transgenic)" 생쥐를 만들었습니다. Emx1 가족은 빨간색 태그(HA)를 달았고, Otp 가족은 초록색 태그(GFP)를 달았습니다. 이를 통해 연구진은 이 두 가족이 정확히 어디에 사는지, 어떤 모습인지, 그리고 세상에 어떻게 반응하는지를 볼 수 있었습니다.

그들이 사는 곳과 모습

연구진은 먼저 이웃 구역을 지도화했습니다. 그들은 두 가족이 고르게 섞여 있지 않다는 것을 발견했습니다.

• Emx1 (빨간색) 가족: 이들은 편도체의 바깥 부분(팔리얼 편도체)에서 다수를 차지했으며, BLA(basolateral nucleus)와 같은 일부 구역에서는 뉴런의 약 60%를 차지했습니다. 그러나 이 구역의 앞부분(BMA 및 ACo)에서는 그 수가 약 40~47%로 떨어졌습니다.
• Otp (초록색) 가족: 이들은 내부 구역(내측 편도체)의 주인공이었습니다. 내측 편도체의 앞부분(MeAV)에서는 매우 풍부하여, 그곳 전체 뉴런의 거의 절반(47.35%)을 차지했습니다. 하지만 내측 편도체의 뒷부분으로 이동할수록 그 숫자는 크게 줄어들었습니다.

연구팀은 또한 이 뉴런들이 입고 있는 "제복"을 확인했습니다. 그들은 COUP-TFII(전사 인자), Calretinin, 그리고 Calbindin(칼슘 결합 단백질)과 같은 특정 단백질을 찾았습니다. 그들은 대부분의 Emx1 및 Otp 뉴런이 COUP-TFII 제복을 입고 있다는 것을 발견했으며, 이는 공유된 유전적 유산을 시사했습니다. 흥미롭게도, 앞쪽 내측 편도체의 Otp 뉴런 중 상당수는 Calretinin 제복을 입고 있었던 반면, Emx1 뉴런은 드물었습니다. 이는 비록 둘 다 메신저일지라도, 서로 뚜렷한 분자적 특징을 가지고 있음을 확인시켜 주었습니다.

냄새 테스트: 그들이 위험에 반응하는 방식

핵심 질문은 이것이었습니다: 이 두 가족은 냄새에 다르게 반응하는가? 편도체는 특히 위험을 알리는 냄형에 반응하는 것으로 유명합니다. 연구진은 생쥐를 위한 "냄새 테스트"를 설정했습니다. 그들은 생쥐를 세 가지 향기에 노출시켰습니다:

1. 물: 지루하고 중립적인 냄새.
2. Pentyl Acetate: 과일 향이 나고 톡 쏘는 냄새 (배 사탕 같은 냄새).
3. mT (2,4,5-Trimethylthiazole): 여우 포식자의 냄새를 흉내 낸 합성 향기.

그들은 생쥐의 행동을 관찰한 다음, 어떤 뉴런이 빛을 내는지(cFos라는 단백질을 발현함, 이는 "나는 활동 중이었다!"라는 깃발과 같음) 확인했습니다.

결과는 매우 흥이고 두 가족이 매우 다른 직업을 가지고 있음을 보여주었습니다:

• Otp (초록색) 가족: 생쥐가 **포식자 향기(mT)**를 맡았을 때, ACo(cortical amygdala)의 Otp 뉴런은 물 냄새를 맡았을 때보다 훨씬 더 많이 빛을 냈습니다. Otp 가족은 포식자 냄새에 의해 트리거되는 "경보 시스템"인 것으로 보입니다. 그러나 내측 편도체의 앞부분(MeAV)에서는, Otp 뉴런이 다른 향기에 비해 포식자 냄새를 맡았을 때 오히려 활성도가 낮아졌는데, 이는 정확한 위치에 따라 복잡하고 미묘한 역할을 수행함을 시사합니다.
• Emx1 (빨간색) 가족: 이 뉴런들은 포식자 냄새에 별로 신경 쓰지 않는 듯했습니다. 그들의 활성 수준은 생쥐가 물, 과일, 또는 여우 냄새를 맡든 상관없이 거의 일정하게 유지되었습니다. 이는 이들이 다른 종류의 정보를 처리하거나, 이 특정 포식자 향기에 대한 즉각적인 공포 반응에는 직접적으로 관여하지 않을 수 있음을 시사합니다.

성별 차이와 행동

연구는 또한 수컷과 암컷 생쥐가 다르게 반응한다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 과일 향기에 노출되었을 때 수컷 생쥐는 물 냄새를 맡았을 때보다 자신의 작은 집 안에 숨어 있는 시간이 적었지만, 암컷은 이러한 변화를 보이지 않았습니다. 포식자 냄새와 관련하여, 수컷과 암컷 모두 더 많은 변(설치류의 전형적인 스트레스 반응)을 생산했지만, 뇌의 신경 활성 패턴은 수컷과 암컷이 공포를 다르게 처리하고 있을 수 있음을 보여주었습니다.

이것이 의미하는 바

연구진은 편도체가 하나의 덩어리가 아니라, 구별되는 뉴런 가족들의 모자이크라고 결론지었습니다. Emx1과 Otp 계보는 단순히 무작위적인 변이가 아닙니다. 그들은 출생지, 서로 다른 분자적 "제복", 그리고 서로 다른 직업을 가진 뚜렷한 개체군입니다. Otp 계보는 특히 특정 뇌 영역에서 포식자 냄새에 조율되어 있는 것으로 보이며, Emx1 계보는 다른 역할을 수행합니다.

이 연구가 공포나 자폐증의 미스터리를 모두 풀었다고 주장하는 것은 아니지만, 결정적인 지도를 제공합니다. 이 두 가족이 서로 다르고 위협에 다르게 반응한다는 것을 보여줌으로써, 저자들은 자폐 스펙트 spectrum disorder(ASD)와 같은 질환에 대한 향후 연구는 이러한 특정 계보를 별도로 살펴봐야 한다고 제안합니다. 만약 우리가 모든 "글루타메이트성 뉴런"을 동일하게 취급한다면, 우리는 문제를 일으키고 있는 특정 가족을 놓칠 수도 있습니다. 저자들은 사회적 및 공포 행동과 독특한 연결 고리를 가진 Otp 뉴가 뉴로발달 장애에서 회로가 왜 잘못될 수 있는지 이해하는 데 있어 유망한 표적이 될 수 있다고 제고합니다.

요약하자면, 뇌의 감정 구역은 서로 다른 팀의 노동자들로 구성되어 있으며, 여우가 근처에 있을 때 어떤 팀이 근무 중인지 아는 것은 우리가 공포와 사회적 행동의 복잡한 기계를 이해하는 데 도움이 됩니다.