Integrative bulk transcriptomic analysis and experiment validation reveals the landscape of 13 RNA modifications-associated key genes in allergic rhinitis

당신의 몸이 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 이 도시를 운영하기 위한 지침은 DNA라고 불리는 거대한 도서관 속의 책들에 적혀 있습니다. 하지만 도시는 책을 직접 읽지 않고, 건설 현장으로 가져갈 복사본인 RNA를 만듭니다. 이제, 이 복사본들이 단순히 평범한 텍스트가 아니라고 상상해 보세요. 때때로 작업자들이 페이지에 작은 포스트잇, 형광펜, 또는 아주 작은 도장을 붙이기도 합니다. 이것들이 바로 "RNA 변형(RNA modifications)"이라 불리는 것들입니다. 이것들은 단어를 바꾸지는 않지만, 세포가 지침을 어떻게 읽어야 할지 알려줍니다. 예를 들어 더 빠르게 읽거나, 더 느리게 읽거나, 혹은 아예 무시하도록 말이죠. 과학자들이 발견한 이 "포스트잇"에는 적어도 13가지 유형이 있으며, 이들은 신체의 면역 체계를 제어하는 정교한 제어판 역할을 합니다.

알레르기성 비염(또는 꽃가루 알레르기)은 마치 조금 미쳐버린 도시 경비원과 같습니다. 경비원은 해로운 먼지나 꽃가루를 무시하는 대신, "침입자다!"라고 소리치며 대대적인 공격을 개시하여 재채기, 가려운 눈, 콧물 등을 유발합니다. 우리는 경비원이 과잉 반응하고 있다는 것은 알고 있지만, 왜 그 제어판(RNA 변형)이 환자들에게서 "고도의 경계" 상태로 설정되어 있는지 그 이유는 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 바로 여기서 이야기가 흥ender해집니다. 만약 우리가 어떤 특정 포스트잇이 잘못된 페이지에 붙어 있는지 알아낼 수 있다면, 경보 시스템을 고치고 혼란을 멈출 수 있을지도 모릅니다.

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위대한 RNA 탐정 찾기

이 연구에서 연구진은 탐정 놀이를 하기로 했습니다. 그들은 저 13가지 유형의 RNA 포스트잇이 잘못되었을 때, 알레르기성 비염 환자들에게서 가장 문제가 되는 특정 "유전자"(지침)를 찾고자 했습니다. 그들은 단순히 추측만 한 것이 아니라, 강력한 컴퓨터 초정밀 스캔과 실제 실험실 테스트를 결합하여 사용했습니다.

먼저, 그들은 디지털 기록 보관소(공공 데이터베이스)로 들어가 알레르기성 비염 환자와 건강한 사람들의 유전적 청사진을 살펴보았습니다. 그들은 RNA 포스트잇을 만드는 데 관여하는 것으로 알려진 114개의 유전자 목록을 가지고 있었습니다. 체처럼 작동하는 영리한 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 그들은 수천 개의 유전적 신호를 걸러내어 환자 집단에서 차이가 나는 것들을 찾아냈습니다. 그들은 두 명의 탐정이 서로 다른 돋보기를 사용하는 것처럼, 리스트를 좁히기 위해 두 가지 서로 다른 컴퓨터 알고리즘을 사용했습니다. 한 탐정은 LASSO라는 방법을 사용했고, 다른 탐정은 SVM-RFE를 사용했습니다. 두 탐정이 찾아낸 용의자 목록을 비교했을 때, 오직 세 명의 이름만이 양쪽 모두에 등장했습니다: CRNN, SMN1, 그리고 UPK1B.

세 명의 용의자

연구진은 이 세 유전자에 대해 이상한 점을 발견했습니다. 알레르기성 비염 환자들에게 이 유전자들은 "수줍음이 많았습니다"—즉, 원래 그래야 하는 것보다 훨씬 적게 일하고 있었습니다. 컴퓨터가 단순히 이야기를 지어낸 것이 아님을 확인하기 위해, 팀은 자신들의 실험실로 향했습니다. 그들은 알레르기성 비염 환자 5명과 건강한 사람 5명으로부터 코 조직의 미세한 샘양을 채취했습니다. 유전 메시지를 세는 기계(RT-qPCR이라고 불림)를 사용하여, 그들은 컴퓨터의 짐작이 맞았음을 확인했습니다: 실제로 현실 세계에서 이 세 유전자는 알레르기 환자들에게서 확실히 더 조용했습니다.

연구팀은 이 세 유전자가 "진단용 ID 카드"로서 얼마나 좋은 역할을 하는지도 확인했습니다. 그들은 ROC 분석이라는, 정확도를 측정하는 성적표 같은 테스트를 실행했습니다. 세 유전자 모두 0.7보다 높은 점수를 기록했는데, 이는 꽤 좋은 점수로, 이들이 질병을 포착하는 데 신뢰할만한 표지자임을 시사합니다.

그들은 실제로 무엇을 하고 있는가?

그렇다면 CRNN, SMN1, UPK1B는 실제로 무엇을 할까요? 연구진은 이 유전자들이 보통 어떤 업무를 처리하는지 보기 위해 시뮬레이션을 실행했습니다. 그들은 세 유전자 모두가 번역(translation) 및 RNA 번역에 깊이 관여하고 있다는 것을 발견했습니다. 우리의 도시 비유로 돌아가 보자면, DNA가 청사진이고 RNA가 복사본이라면, "번역"은 실제 건물(단백질)이 건설되는 공장 바닥입니다. 알레르기성 비염에서는 공장 바닥이 저전력으로 가동되고 있으며, 중요한 단백질의 건설이 제대로 이루어지지 않고 있는 것으로 보입니다.

연구는 또한 이 유전자들이 면역 체계와 어떻게 대화하는지도 살펴보았습니다. 그들은 UPK1B가 RAET1E라는 특정 면역 인자와 매우 시끄러운 대화를 나눈다는 것을 발견했습니다(그들은 0.86의 상관관계 점수로 절친한 사이입니다). 이는 UPK1B가 조용해지면 면역 체계가 혼란을 느껴 해로운 것들을 공격하기 시작할 수 있음을 시사합니다.

약물 탐색과 "만약에" 시나리오

여기서부터 이야기는 조금 더 흥미진진해집니다. 연구진은 컴퓨터에게 이 세 유전자와 상호작용할 수 있는 약물이나 화학 물질을 찾아달라고 요청했습니다. 그 결과 146개의 잠재적 일치 항목을 찾았습니다. 하지만 그중 다섯 가지는 세 유전자를 동시에 겨냥하는 것처럼 보여 눈에 띄었습니다. 흥미롭게도, 이것들은 단순한 알약 형태의 약이 아니었습니다. 여기에는 아세트아미노펜(흔한 진통제), 담배 연기, 비스페놀 A(일부 플라스틱에서 발견됨), 그리고 벤조피렌(오염 물질) 등이 포함되었습니다.

이 화학 물질들이 실제로 유전자에 달라붙는지 확인하기 위해, 팀은 "분자 도킹(molecular docking)"이라 불리는 컴퓨터 시뮬레이션을 실행했습니다. 열쇠(약물)를 자물쇠(유전자에 의해 만들어진 단백질)에 끼워보는 것을 상상해 보세요. 그들은 열쇠가 세 유전자의 자물쇠에 어떻게 들어맞는지 시뮬레이션했습니다. 그들은 아세트아미노펜이 세 유전자의 자물쇠 모두에 꽤 잘 맞는다는 것을 발견했습니다. 심지어 그들은 열쇠가 자물쇠 안에서 어떻게 흔들리는지 관찰하기 위해 100나노초짜리 영화(분자 역학 시뮬레이션)를 실행했습니다. 결과는 아세트아미노펜이 CRNN과 UPK1B에는 꽤 단단하게 붙어 있었지만, SMN1과는 약간 흔들거렸다는 것을 보여주었습니다.

결론

연구진은 자신들의 컴퓨터 시뮬레이션과 소규모 인원을 대상으로 한 실험실 테스트가 유망하긴 하지만, 이것이 아직 만능 치료제는 아니라는 점을 주의 깊게 밝히고 있습니다. 그들은 CRNN, SMN1, UPK1B가 알레르기성 비염에서 조용해지는 핵심 플레이어이며, 이러한 조용함이 신체의 단백질 공장과 면역 균형을 망가뜨릴 수 있다는 것을 발견했습니다. 그들은 이 발견이 질병을 진단하는 새로운 길을 열고, 어쩌면 새로운 치료법까지도 제시할 수 있다고 제안합니다. 그러나 그들은 이 아이디어들을 더 큰 집단과 실제 실험을 통해 테스트해야만, 이 유전자들을 고치는 것이 재채기를 멈출 수 있다고 확언할 수 있다는 점을 인정했습니다. 현재로서는, 이것은 데이터로부터 얻은 매우 강력한 힌트이지만, 전체 이야기는 여전히 쓰여지고 있는 중입니다.