HA-DMF: Hybrid Attention-Based Deep Matrix Factorization for Drug Combination Synergy Prediction

암은 단 하나의 무기로는 좀처럼 정복되지 않습니다. 복잡한 종양의 환경 속에서, 단일 약물은 암세포가 빠르게 우회하는 법을 배우게 만드는 표적을 타격하거나, 혹은 건강한 조직에 너무 심한 손상을 입혀 치료를 중단하게 만들기도 합니다. 이를 극복하기 위해 의사들은 흔히 두 가지 이상의 약물을 동시에 사용하는 병용 요법(combination therapy)으로 눈을 돌립니다. 그 목표는 두 약물이 특별한 방식으로 함께 작용하는 쌍을 찾는 것입니다. 즉, 결합된 효과가 각 약물의 개별 효과의 단순한 합보다 더 커지는 경우를 찾는 것입니다. 과학자들은 이를 '시너지(synergy)'라고 부릅니다. 이는 두 명의 군인이 각자 싸우는 것과 두 명의 군인이 하나의 멈출 수 없는 유닛으로서 함께 싸우는 것의 차이와 같습니다. 하지만 이러한 강력한 쌍을 찾아내는 것은 엄청난 과업입니다. 수천 개의 약물이 존재하고 수백 가지의 서로 다른 암세포 유형이 있기 때문에, 가능한 모든 조합의 수를 실험실에서 테스트하는 것은 수 세기가 걸리고 수십억 달러의 비용이 들 것입니다.

물리적인 테스트가 너무 느리고 비용이 많이 들기 때문에, 연구자들은 컴퓨터를 필터 역할을 하도록 활용해 왔습니다. 그들은 단 한 방울의 액체가 실험실에서 섞이기 전에 어떤 약물 쌍이 가장 잘 작동할지 예측하기 위해 수학적 모델을 구축합니다. 수년간 이러한 컴퓨터 모델은 약물의 화학적 구조와 암세도의 유전적 구성이라는 두 가지 주요 정보에 의존해 왔습니다. 그러나 이 모델들은 일반화하는 데 어려움을 겪었습니다. 이 모델들은 이전에 보았던 약물과 세포에 대해서는 결과를 잘 예측했지만, 완전히 새로운 약물이나 새로운 유형의 암세포에 대한 결과를 예측하라고 하면 처참하게 실패했습니다. 과제는 과거의 결과를 단순히 암기하는 것이 아니라, 알려지지 않은 대상에도 적용될 수 있는 방식으로 약물과 세포가 어떻게 상호작용하는지를 진정으로 이해하는 시스템을 만드는 것이었습니다.

테헤란 대학교와 핀란드 알토 대학교의 연구팀은 HA-DMF라고 불리는 새로운 접근 방식을 제안했습니다. 그들의 연구는 약물 시너지를 예측하는 것이 단순히 열쇠를 자물쇠에 맞추는 것처럼 특징을 매칭하는 것이 아니라, 약물 쌍과 특정 세포 환경 사이의 숨겨진 상호작용 패턴을 학습하는 것에 관한 것임을 시사합니다. 이를 위해 그들은 두 가지 서로 다른 사고방식을 결합한 하이브리드 시스템을 구축했습니다. 시스템의 첫 번째 부분은 과거 실험의 가공되지 않은 데이터를 살펴보고 약물들이 함께 어떻게 행동하는지에 대한 '잠재적(latent)' 또는 숨겨진 규칙을 학습합니다. 두 번째 부분은 약물과 세포에 대한 상세한 생물학적 정보를 가져오며, 특수한 형태의 어텐션 메커니즘(attention mechanism)을 사용하여 특정 상황에서 어떤 정보가 가장 중요한지를 결정합니다.

연구진은 211개의 서로 다른 암 세포주에 걸쳐 144,000개 이상의 약물 실험 결과를 포함하고 있는 DrugComb 데이터베이스의 방대한 데이터를 사용하여 시스템을 테스트했습니다. 그들은 컴퓨터에 특정 유형의 정보를 입력했습니다: 분자의 모양을 나타내는 상세한 화학적 지문과, 방대한 양의 라벨이 없는 화학 데이터를 기반으로 약물의 행동을 포착하는 학습된 표현(learned representation)입니다. 암세포의 경우, 전체의 노이즈가 섞인 유전적 명령 세트 대신, 유전자가 켜지거나 꺼지는 방식을 조절하는 규제 인자인 마이크로RNA(microRNA)의 압축된 신호를 사용했습니다. 이 선택은 의도적이었습니다. 연구진은 이 더 작은 규제 신호들이 너무 많은 추가 데이터로 인한 혼란 없이 세포의 상태를 더 명확하게 보여준다는 것을 발견했습니다.

그들 혁신의 핵심은 컴퓨터가 이 정보를 처리하는 방식에 있습니다. 단순히 모든 데이터를 쌓아 올리는 대신, 시스템은 '심층 행렬 분해(deep matrix factorization)' 모듈을 사용합니다. 이것을 방대한 약물 실험의 역사를 숨겨진 관계의 압축된 지도로 정리하는 방법이라고 상상해 보십시오. 컴퓨터는 약물과 세포를 공유 공간에 배치하여, 유사하게 행동하는 것들이 서로 가깝게 위치하도록 학습합니다. 이를 통해 모델은 이미 학습한 패턴을 바탕으로 새로운 조합에 대해 교육적인 추측을 할 수 있습니다. 하지만 모델은 여기서 멈추지 않습니다. 모델은 방향성 어텐션 메커니즘을 사용하여 약물의 특정 화학적 특징과 세포의 규제 신호를 살핍니다. 모델은 "이 특정 세포 내의 이 특정 약물 쌍에 대해, 어떤 화학적 세부 사항과 어떤 세포 신호가 실제로 시너지를 주도하고 있는가?"라는 질문을 던집니다. 이를 통해 모델은 자신의 초점을 조정하고, 각 고유한 시나리오에 가장 관련 있는 정보에 가중치를 부여할 수 있습니다.

연구진이 HA- l HA-DMF를 다른 선도적인 방법들과 비교 테스트했을 때, 결과는 명확했습니다. 모델이 본 적 없는 약물 조합을 예측하되 개별 약물과 세포는 익숙한 상황인 가장 표준적인 테스트에서, 새 모델은 실제 실험 결과와 0.832의 상관관계를 달-성했습니다. 이는 약 0.70을 기록한 그다음으로 좋은 방법보다 현저히 높은 수치였습니다. 더 중요한 것은, 새 모델이 큰 오류를 훨씬 적게 범했다는 점입니다. 새 모델은 평균 5.7점의 오차로 시너지 강도를 예측했는데, 이는 그다음으로 좋은 방법의 7.35와 비교됩니다. 이러한 정밀도는 현실 세계에서 예측된 점수의 작은 차이가 특정 약물 쌍을 비싼 실험실 테스트 대상으로 선택할지 아니면 폐기할지를 결정하기 때문에 매우 중요합니다.

연구진은 모델이 진정으로 새로운 상황을 얼마나 잘 다룰 수 있는지 확인하기 위해 한계까지 몰아붙였습니다. 그들은 전체 약물 쌍이 새롭거나, 전체 세포주가 새롭거나, 심지어 쌍 중 단 하나의 약물조차 본 적이 없는 시나리오에서 테스트를 진행했습니다. 예상대로, 과제가 어려워질수록 모델의 성능은 떨어졌으며, 이는 어떤 예측 시스템에서도 나타나는 자연스러운 한계입니다. 그러나 HA-DMF는 정확한 숫자를 높은 정밀도로 예측하지 못하는 상황에서도 조합의 순위를 매기는 데 있어 다른 방법들을 능가했습니다. 이는 모델이 새로운 맥락으로 전이될 수 있는 견고한 상호작용 규칙에 대한 이해를 학습했음을 시사합니다.

모델의 구성 요소를 자세히 살펴보면 모든 부분이 중요한 역할을 했음을 알 수 있습니다. 연구진이 가공되지 않은 데이터에서 학습된 패턴을 제거했을 때 모델의 정확도가 크게 떨어졌는데, 이는 과거 실험으로부터 학습하는 것이 필수적임을 증证明합니다. 화학적 지문이나 규제 신호를 제거했을 때도 성능이 하락했으며, 이는 생물학적 세부 사항이 필요한 맥락을 제공한다는 것을 보여줍니다. 아마도 가장 놀라운 점은, 모델이 특정 세부 사항에 집중하게 해주는 '어텐션' 메커니즘을 제거했을 때 결과가 악화되었다는 것입니다. 이는 특정 정보에 가중치를 두는 능력이 단순히 보너스가 아니라, 정확한 예측을 위한 근본적인 요구 사항임을 확인시켜 주었습니다. 모델은 모든 약물과 세포를 똑같이 취급하지 않습니다. 모델은 적절한 상황에 맞는 적절한 신호에 귀를 기울이는 법을 배웁니다.

연구 또한 모델이 다양한 수준의 약물 상호작용에 따라 어떻게 행동하는지 조사했습니다. 모델은 대부분의 약물 조합이 속하는 중간 범위에서 매우 잘 작동하여, 결합 효과가 약할지 혹은 중간 정도일지를 정확하게 예측했습니다. 그러나 많은 시스템과 마찬가지로, 가장 극단적인 경우를 예측할 때는 보수적인 경향을 보였습니다. 실험실에서 약물 쌍이 매우 강력한 시너지 효과를 보일 때, 모델은 강력한 효과를 예측하긴 했지만 실제 관찰된 것보다는 약간 낮게 예측하는 경우가 많았습니다. 연구진은 이것이 반대의 경우보다 더 안전한 결과라고 언급합니다. 약물 발견에 있어서, 약한 조합을 과대평가하여 자원을 낭비하는 것보다 강력한 조합을 약간 과소평가하고 이를 더 조사하는 것이 낫기 때문입니다.

Abbasi, Rousu, 그리고 Gharaghani의 연구는 우리가 약물 발견에 접근하는 방식의 변화를 시사합니다. 문제를 단순히 약물의 특징을 세포의 특징에 맞추는 것으로 보는 대신, 시스템이 숨겨진 상호작용 규칙을 발견하는 학습 문제로 다루는 것이 더 효과적임을 보여줍니다. 과거 데이터로부터 학습하는 능력과 분자 구조 및 세포 조절에 대한 깊은 이해를 결합함으로써, HA-DMF는 어떤 약물 조합을 테스트할 가치가 있는지 우선순위를 정하는 데 실용적인 도구를 제공합니다. 모든 결과를 완벽하게 예측할 수 있는 마법 같은 해결책은 아닐지라도, 과학자들이 성공 가능성이 가장 높은 조합에 노력을 집중할 수 있도록 돕는 신뢰할 수 있는 나침반 역할을 합니다.